Endometriosi, gravidanza e sterilità

Endometriosi, gravidanza e sterilità

Endometriosi e Inferitlità

L’endometriosi è una patologia ginecologica caratterizzata dalla presenza di tessuto endometriale all’esterno della cavità uterina. Sebbene l’esatta prevalenza dell’endometriosi nella popolazione generale non sia conosciuta, essa rappresenta una patologia frequente tra le donne in età riproduttiva, venendo infatti riscontrata in una percentuale variabile dal 20 al 90% delle donne con dolore pelvico e/o infertilità. L’endometriosi rappresenta una delle patologie ginecologiche più controverse: infatti, nonostante il particolare interesse riservatole negli ultimi decenni dall’intera comunità scientifica e la notevole esperienza clinica acquisita in materia, resta, ad oggi, un enigma da risolvere nella quasi totalità delle sue radici ed implicazioni fisiopatologiche.

In particolare, complessa e fortemente dibattuta risulta la pur inequivocabile relazione esistente fra endometriosi ed infertilità. Se infatti è plausibile che nelle forme moderate/severe di endometriosi (stadio III e IV) la sterilità sia primariamente dovuta ad un fattore meccanico ovvero alla sovversione della normale anatomia pelvica (es. alterazioni del rapporto tubo-ovarico, distorsione/ostruzione tubarica), non è ancora ben chiarito il perché dell’infertilità/subinfertilità nelle donne affette da endometriosi minima/lieve (stadio I e II), ovvero in assenza di aderenze e di lesioni endometriosiche gravi. Ad oggi, sembra che nessuno dei meccanismi ipotizzati, possa, da solo, spiegare in maniera univoca la sterilità nell’endometriosi e che invece questa riconosca un’etiologia multifattoriale.

Ci proponiamo pertanto, attraverso un’attenta rivisitazione della letteratura internazionale, di analizzare i principali fattori eziologici che sembrerebbero maggiormente implicati nel determinismo dell’infertilità nella patologia endometriosica.

=> Endometriosi: cos’è?

Alterazione della maturazione e/o dello sviluppo dell’ovocita?

Diversi studi hanno dimostrato che, indipendentemente dall’età della donna, stadi progressivamente ingravescenti di endometriosi si associano ad una ridotta riserva ovarica e ad un’aumentata richiesta di gonadotropine. Mentre è ormai chiaro che la presenza di endometriomi ovarici riduca la responsività ovarica alle gonadotropine, ciò che ancora non è deducibile dai dati disponibili in letteratura è se la riduzione della riserva ovarica sia una diretta conseguenza dell’endometriosi avanzata o, almeno in parte, una sequela iatrogena di un precedente intervento chirurgico.

In secondo luogo, è stato suggerito che, in donne con endometriosi, alterazioni anche minime della follicologenesi e steroidogenesi ovarica, possano giocare un ruolo chiave nel determinare uno stato di subinfertilità/infertilità, causando una degenerazione qualitativa dell’ovocita. Alcuni studi hanno infatti evidenziato una relazione fra endometriosi e una fase follicolare significativamente prolungata, associata ad una riduzione del tasso di crescita follicolare e ad una ridotta dimensione dei follicoli pre-ovulatori; documentate sono, anche, una riduzione della secrezione di estrogeno e di LH, concentrazioni sieriche pre-ovulatorie di estradiolo e picco dell’LH alterati; inoltre alterazione dei patterns di estradiolo e progesterone in fase luteale precoce.

Lo stato ormonale del follicolo pre-ovulatorio è stato oggetto di numerosi studi che hanno valutato la capacità steroidogenetica delle cellule della granulosa dosando gli ormoni nel fluido follicolare di ovociti prelevati in cicli di FIVET con e senza stimolazione gonadotropica, in donne infertili con e senza endometriosi. Complessivamente, tali studi non sembrano evidenziare significative alterazioni nelle concentrazioni degli steroidi in fase pre-ovulatoria: ci offrono tuttavia alcuni spunti interessanti per un’indagine più approfondita: per esempio, pongono l’accento sul ruolo giocato nello sviluppo follicolare dall’ activina e dalle glicoproteine inibina A e B, marker non steroidei della funzione cellulare della granulosa. Alcuni autori hanno infatti dimostrato che, in cicli stimolati, la secrezione di inibina B è significativamente ridotta nelle donne con endometriosi e ciò comporterebbe un reclutamento di un numero minore di follicoli e/o un’alterata maturazione follicolare (tabella 1).

Tabella 1

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Non tutti gli autori sono stati comunque concordi nel rilevare nelle donne con endometriosi tali alterazioni della steroidogenesi ovarica e, soprattutto, nel dimostrare che queste ultime siano effettivamente correlate ad una degenerazione qualitativa dell’oocita/embrione. E’ stato inoltre ampiamente documentato che, oltre alle gonadotropine e agli ormoni steroidei, molte altre molecole ad azione autocrina e paracrina presenti nel liquido follicolare, quali fattori di crescita e citochine infiammatorie, influenzano la funzione ovarica.

Il liquido follicolare rappresenta, infatti, un microambiente specifico indispensabile per una corretta maturazione ovocitaria durante la follicologenesi. Dunque, è verosimile che alterazioni del liquido follicolare possano influenzare il processo di maturazione e la qualità dell’ovocita, e conseguentemente, la fecondazione, lo sviluppo embrionale precoce e i tassi di gravidanza. Studi recenti hanno infatti rilevato un aumento dei livelli di citochine infiammatorie come IL-1ß, IL-8 ed IL-6, nonché una riduzione del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) nel liquido follicolare di pazienti affette da endometriosi. Questi dati sembrerebbero quindi confermare l’ipotesi secondo la quale le citochine potrebbero rappresentare l’elemento di comunicazione fra il sistema immunitario e quello riproduttivo, influenzando processi essenziali della follicologenesi come l’angiogenesi, essenziale per la selezione del follicolo e la successiva crescita dello stesso in presenza di bassi livelli di FSH.

Similmente, altri autori hanno evidenziato un incremento dei livelli del TNF-a nel liquido follicolare di pazienti endometriosiche, rafforzando ancor di più l’ipotesi che l’attività tumorigenica di tale citochina possa interferire con la maturazione e la qualità dell’ovocita/embrione.

Inoltre, Abae et al. hanno suggerito che livelli significativamente più elevati di Endotelina-1, evidenziati nel liquido follicolare di donne con endometriosi di grado lieve/moderata, potrebbero esercitare un impatto negativo sulla follicologenesi, mediante una potente inibizione della steroidogenesi delle cellule della granulosa.

Una ridotta qualità ovocitaria nelle donne con endometriosi sembrerebbe essere confermata dal numero più elevato di corpi apoptotici delle cellule della granulosa. Nakahara et al. hanno dimostrato che una più alta incidenza di corpi apoptotici delle cellule della granulosa rappresenta un fattore predittivo di scarsa qualità degli ovociti e che le donne con endometriosi presentano- per l’appunto- una più alta incidenza di tali corpi apoptotici in confronto a donne con altre cause di infertilità. Sembra inoltre che l’incidenza di corpi apoptotici aumenti con lo stadio AFS dell’endometriosi. Dal momento che alti livelli di corpi apoptotici correlano con una scarsa qualità degli ovociti, si può quindi concludere che la qualità degli ovociti decresce con l’aumentare dello stadio dell’endometriosi.

Toya et al. hanno confermato tali osservazioni, precisandole ulteriormente con il rilievo, mediante citometria a flusso, di un rallentamento del ciclo cellulare documentato da un maggiore numero di cellule della granulosa in fase S rispetto a quelle in fase G2/M (tabella 2)

Tabella 2

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Altri eventi nucleari e citoplasmatici aberranti osservati, come un’alterata morfogenesi embrionale, una riduzione nel numero dei blastomeri ed un aumento dell’arresto embrionale in vitro, sembrano rafforzare l’ipotesi che la riduzione dei tassi di fecondazione e di impianto rilevati con la FIVET in donne con endometriosi possa dipendere primariamente da difetti dell’ovocita/embrione.

Alterazione della fecondazione?

Come già osservato precedentemente, le alterazioni dello sviluppo e/o della maturazione dell’ovocita/embrione osservate in pazienti endometriosiche potrebbero influenzare negativamente la capacità di fecondazione e di impianto dello stesso. L’interazione ovocita-spermatozoo in donne con endometriosi è stata oggetto di numerosi studi:Yao et al. hanno dimostrato che alterazioni quali-quantitative di natura non steroidea del liquido follicolare presenti in diverse condizioni richiedenti poi una FIVET, possono esercitare un effetto inibitorio sulla capacità degli spermatozoi di legare la zona pellucida, interferendo così criticamente con il processo di fecondazione. Tale effetto non sarebbe mediato da alterazioni della reazione acrosomiale, della motilità o della vitalità degli spermatozoi, ma dall’azione, attraverso un meccanismo ancora ignoto, di due glicoproteine presenti nel liquido follicolare che interferirebbero con l’interazione fra gameti.

Partendo dallo studio di Yao, Qiao et al. hanno dimostrato che gli spermatozoi incubati con liquido follicolare di pazienti con endometriosi presentano una capacità legante la zona pellucida inferiore rispetto agli spermatozoi incubati con liquido follicolare di donne affette da infertilità tubarica. Suggestioni analoghe sono deducibili dallo studio condotto da Aeby et al., nel quale spermatozoi incubati col liquido peritoneale di donne con endometriosi mostravano minore capacità fecondante nei saggi di penetrazione in uova di criceto prive di zona legante.

Per valutare la capacità fecondante di ovociti di donne con endometriosi si sono confrontate tali donne con pazienti affetti da sterilità tubarica o di altra natura, in cicli di fertilizzazione in vitro (FIVET). I risultati sono stati alquanto controversi, in quanto alcuni autori hanno mostrato ridotti tassi di fertilizzazione nelle donne con endometriosi, mentre altri non hanno rilevato tale associazione negativa. Allo scopo di chiarire se l’endometriosi influenzi o meno i risultati della FIVET, Barnhart et al. hanno condotto una meta-analisi in cui sono stati inclusi 22 studi per un totale di 2.377 cicli di FIVET in donne con endometriosi e 4.383 cicli di FIVET in controlli senza endometriosi. I risultati hanno evidenziato che complessivamente le donne con endometriosi che si sottopongono alla FIVET hanno un 19% in meno di probabilità di concepimento rispetto ai controlli tubarici (tabella 3).

Tabella 3

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In particolare, gli autori di tale studio, hanno riportato tassi di fertilizzazione, di impianto e di gravidanza significativamente diminuiti nelle pazienti affette da endometriosi rispetto ai controlli. Sembra, inoltre, che gli effetti negativi dell’endometriosi sui parametri di gravidanza valutati siano tanto più elevati quanto più avanzato è lo stadio della malattia e che- unica eccezione- un trend opposto, debba essere evidenziato, per il tasso di fertilizzazione (tabella 4).

Tabella 4

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Tale inaspettata associazione fra un quadro patologico più severo ed un più elevato tasso di fecondazione, viene ricondotta dall’autore alla presenza, nelle forme più gravi di endometriosi, di lesioni “spente” ovvero prive di ghiandole endometriali attive. Dunque, sarebbe la componente secernente degli impianti “attivi”, tipica dei quadri lieve/moderati di endometriosi, ad interferire negativamente con la qualità dell’ovocita e, conseguentemente, con la sua fertilizzazione.

Un’altra possibilità interessante di definire l’impatto dell’endometriosi sui parametri riproduttivi, chiarendone anche le basi fisiopatologiche, viene suggerita da Simòn et al. con l’adozione di programmi di ovodonazione seguiti da FIVET. Tale metodica ha, infatti, il vantaggio di evidenziare l’impatto dei singoli fattori nel determinare uno stato di subinfertilità associato alle forme lievi di endometriosi. L’autore nel suo studio osserva gli esiti della FIVET in due gruppi di pazienti (ciascuno valutato rispetto a controlli sani) dei quali il primo, costituito da donne endometriosiche riceventi ovociti da donatori sani, l’altro composto da donne sane riceventi ovociti da pazienti endometriosiche. I risultati dello studio non evidenziavano, comunque, alcuna differenza significativa fra i due gruppi, suggerendo perciò che una potenziale, ignota anomalia dell’interazione embrione-endometrio sia alla base dello stato di subinfertilità associato all’endometriosi.

Altrettanto interessante è stata l’ampia analisi retrospettiva condotta da Minguez et al. su cicli di ICSI (eseguiti per severo fattore maschile) effettuati in donne con endometriosi e in controlli sani; tale procedura di fertilizzazione in vitro permette di eliminare uno dei bias potenzialmente in grado di condizionare gli esiti della tecnica FIVET ovvero la compresenza, in donne con sterilità da endometriosi, di un fattore maschile. Tale studio non ha rilevato alcuna differenza nei parametri riproduttivi (tasso di fertilità, tasso di gravidanza, tasso di impianto) fra i due gruppi, configurando così l’ICSI come tecnica in grado di risolvere i problemi di fertilizzazione in donne selezionate affette da endometriosi (tabella 5).

Tabella 5

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Alterazione dell’impianto?

Numerose evidenze suggeriscono che lo stato di infertilità associato alla patologia endometriosica possa dipendere, almeno in parte, da alterazioni nell’impianto dell’embrione (16,18, 32-33).

Tuttavia, resta ancora da chiarire quale sia l’impatto relativo dei molti fattori potenzialmente implicati nel determinismo di tale disfunzione: ovvero se sia predominante il ruolo dei difetti uterini intrinseci e/o dei cofattori estrinseci (es. liquido peritoneale) o se, invece, un difetto di impianto non rappresenti altro che un ulteriore esito di un ovocita di scarsa qualità. Alcuni autori, fautori della prima ipotesi, hanno sottolineato come, alla base del deficit d’impianto nelle pazienti endometriosiche, vi sia uno stato di sub-recettività endometriale evidenziabile dall’analisi di markers molecolari specifici. Taylor et al. hanno infatti associato l’infertilità nell’endometriosi, alla ridotta espressione di due geni, HOXA 10 ed HOXA 11, codificanti per fattori di trascrizione endometriali, essenziali per lo sviluppo e l’impianto dell’embrione, la cui espressione è regolata dagli steroidi ovarici e dalla relaxina. Lessey et al. hanno invece ipotizzato che la disfunzione uterina nell’endometriosi sia dovuta principalmente alla ridotta espressione, fino alla totale assenza, di una (avb3 ) delle tre integrine specifiche della fase di massima recettività uterina o “finestra di impianto”.

Altri autori tuttavia non hanno evidenziato alcuna differenza nel pattern di espressione dell’integrina avb3 in pazienti con e senza endometriosi. Sulla stessa linea di ricerca sono orientati anche alcuni studiosi cinesi, che hanno osservato un’espressione significativamente ridotta della trofinina endometriale in fase medio-luteale sia di donne infertili per endometriosi che per causa inspiegata. Essi, hanno perciò suggerito che una simile alterazione molecolare a livello uterino, possa determinare uno stato di infertilità attraverso un’interferenza ai meccanismi di impianto.

Particolarmente interessanti appaiono i recenti studi effettuati su linee cellulari trasformate di epitelio uterino da Fiscus et al.; essi hanno postulato che la morte apoptotica delle cellule epiteliali uterine rivesta un ruolo di importanza cruciale nella fisiologia del ciclo mestruale e nell’impianto dell’embrione durante le fasi precoci della gravidanza. I tassi apoptotici abnormi osservati in cellule endometriali di pazienti endometriosiche, potrebbero dunque fornire la premessa fisiopatologica della dismenorrea e dell’infertilità associate a tale patologia. Come premesso, la ridotta capacità di impianto dell’embrione potrebbe tuttavia dipendere semplicemente da una degenerazione qualitativa dell’ovocita/embrione. A questo proposito, abbiamo già accennato agli studi effettuati su cicli di ovodonazione da Simòn et al. e confermati da Diaz et al. che non hanno evidenziato nessuna differenza nei tassi di gravidanza e di impianto fra pazienti con e senza endometriosi che ricevevano ovociti provenienti da donne sane, mentre ridotti tassi di impianto venivano riscontrati quando gli ovociti provenivano da donne con endometriosi.

Conclusioni analoghe sono deducibili anche dal lavoro di Sung et al. che ha ulteriormente minimizzato l’impatto del fattore uterino nel determinismo dello stato di subinfertilità/infertilità, non rilevando alcuna differenza nei tassi di impianto anche quando le pazienti endometriosiche riceventi ovociti da donatrici sane venivano suddivise per stadio di malattia. Particolarmente interessante risulta poi lo studio di Martinucci et al. in cui si è utilizzata la blastocisti per valutare il tasso di impianto nelle pazienti endometriosiche dal momento che la qualità della blastocisti trasferita non varia molto come quella dell’embrione in III giornata. Tale studio non ha rilevato differenze significative nel tasso di impianto e nel tasso di gravidanza tra le pazienti con e senza endometriosi. In conclusione si può affermare che nelle donne con endometriosi è presente una lieve alterazione dell’impianto. Resta tuttavia ancora da chiarire con precisione se tale disfunzione sia legata ad una ridotta qualità dell’ovocita/embrione e/o ad alterazioni della recettività endometriale.

Alterazioni immunologiche?

La possibilità che sia lo sviluppo e la progressione della patologia endometriosica, che lo stato di subinfertilità/infertilità ad essa associato, possano dipendere da meccanismi immunologici aberranti, rappresenta la più recente ipotesi fisiopatogenetica per l’endometriosi. L’ endometriosi si accompagna, infatti, ad una risposta infiammatoria locale capace di alterare la funzione delle cellule immunitarie presenti nell’ambiente peritoneale, potendo così interferire con i meccanismi riproduttivi. A sostegno di questa ipotesi, si pongono i numerosi studi effettuati nell’ultima decade che hanno rilevato incrementi significativi nel numero e nel grado di attivazione delle popolazioni macrofagocitarie presenti nel liquido peritoneale.

Muscato et al. hanno dimostrato, infatti, che i macrofagi peritoneali fagocitano lo sperma in vitro e che, in particolare, macrofagi provenienti da donne affette da endometriosi sono più attivi di quelli presenti in controlli sani. In tal senso i macrofagi, seguendo il flusso del liquido peritoneale attraverso le tube sino a bagnare l’endometrio uterino, potrebbero esercitare direttamente effetti deleteri sugli spermatozoi e sulla loro interazione con l’oocita. I macrofagi sono inoltre responsabili della secrezione di un’enorme varietà di sostanze ad azione autocrina e paracrina – come citochine proinfiammatorie e fattori di crescita – che potrebbero essere coinvolte sia nello sviluppo e nella progressione della malattia endometriosica che nel determinismo di uno stato di subinfertilità/infertilità.. Documentati in letteratura sono infatti incrementi di numerose citochine nel liquido peritoneale (Il-1; IL-6; IL-8; RANTES; IFN-?; TNF-a; VEGF; MCP-1 e MIF) (29,54-61) di pazienti endometriosiche infertili rispetto ai controlli.

Ad oggi si ritiene che siano proprio queste piccole molecole ad azione pleiotropica a rappresentare il trait d’union fra il sistema immune e quello riproduttivo, automantenendo il processo infiammatorio intraperitoneale e stimolando contemporaneamente la proliferazione e la neoangiogenesi del tessuto endometriale ectopico. Sebbene i macrofagi costituiscano la sorgente principale di citochine presenti nel liquido peritoneale, tuttavia è noto che queste vengano prodotte anche da linfociti, cellule mesoteliali peritoneali, e cellule endometriali di impianti ectopici, particolarmente di quelli più attivi o “lesioni rosse”, tipici di stadi precoci e più lievi di endometriosi.

Evidenze altrettanto convincenti circa l’etiologia immunologica della sterilità nell’endometriosi derivano, inoltre, dai numerosi studi che hanno rilevato un’incidenza abnormemente incrementata di autoanticorpi, organo-specifici (anti-endometrio, anti-ovaio e anti-embrione) e/o diretti contro componenti cellulari (fosfolipidi, istoni, polinucleotidi) in pazienti infertili affette da endometriosi rispetto ai controlli. Macrofagi attivati, citochine, fattori di crescita ed autoanticorpi in elevate concentrazioni rappresenterebbero dunque le componenti abnormi che, veicolate dal liquido peritoneale di pazienti endometriosiche, interferirebbero con le diverse fasi del meccanismo riproduttivo. Il liquido peritoneale bagna infatti le ovaie e le tube interferendo con l’ovulazione, con la captazione dell’ovocita e con la stessa motilità tubarica. In uno studio recentissimo effettuato su campioni di epitelio tubarico umano provenienti da pazienti fertili, incubati per 24 h con liquido peritoneale di pazienti endometriosiche è stata infatti osservata una riduzione significativa della frequenza del battito ciliare rispetto ai controlli. Inoltre, uno studio altrettanto recente condotto da Matsushima et al. ha confermato l’azione infiammatoria esercitata dal liquido peritoneale nell’ambiente tubarico, rilevando un aumento notevole del numero di macrofagi, alcuni dei quali ricchi di emosiderina fagocitata, in campioni di epitelio tubarico provenienti da pazienti endometriosiche.

Il liquido peritoneale diffonde quindi attraverso le tube sin nella cavità uterina potendo in tal modo influenzare sia i gameti maschili liberi nel liquido stesso dopo il rapporto sessuale che la loro interazione con l’ovocita. Molti studi hanno confermato tali ipotesi, dimostrando che il liquido peritoneale di donne affette da endometriosi interferisce con la motilità spermatica, con la reazione acromiale e con l’interazione gametica. Il ruolo del fluido peritoneale e delle citochine nella fisiopatologia dell’infertilità associata ad endometriosi è stato schematizzato in figura 1.

Figura 1

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Esemplare, è, a questo proposito, anche il saggio di penetrazione su criceti condotto da Aeby et al., nel quale gli autori hanno dimostrato che il numero medio di ovociti penetrati dagli spermatozoi incubati con liquido peritoneale di donne endometriosiche è significativamente ridotto rispetto ai controlli. A risultati totalmente o parzialmente contrastanti giungono invece gli studi di altri autori, che sembrano mettere in discussione la possibilità che il liquido peritoneale di pazienti endometriosiche possa interferire in qualsivoglia maniera con la funzione riproduttiva.

Sharma et al. non hanno evidenziato alcuna differenza significativa nella motilità spermatica o in altre caratteristiche funzionali del liquido seminale incubato con liquido peritoneale di pazienti endometriosiche. Oral et al. negano che alterazioni della motilità spermatica, peraltro rilevate in campioni incubati con liquido peritoneale proveniente da donne affette da endometriosi moderata/severa, possano essere presenti anche in caso di quadri minimi/lievi di malattia.

Tuttavia Szczepanska et al. non hanno osservato alcuna differenza significativa nei livelli di anticorpi anti zona legante o anti sperma presenti nel liquido peritoneale di pazienti endometriosiche infertili rispetto a quelle fertili o a controlli sani. Studi molto recenti hanno poi dimostrato che il liquido peritoneale di pazienti endometriosiche può esercitare effetti deleteri anche sulla maturazione, sull’impianto dell’embrione e sulla recettività uterina, giustificando in tal modo la riduzione nei tassi di gravidanza e l’aumentata incidenza di aborti precoci rilevati in queste pazienti. Lo studio di Taketani et al sembra confermare questa ipotesi dimostrando che un trattamento medico dell’endometriosi a base di danazolo o analoghi del GnRH è efficace nel minimizzare l’embriotossicità del liquido peritoneale attraverso una riduzione significativa dei livelli di IL-1 e TNF-a.

Similmente, lo studio di Harada et al, ha dimostrato che l’aggiunta di IL-6 ricombinante al mezzo di coltura sopprime la formazione della blastocisti di embrioni di topo, suggerendo, in tal modo, che alti livelli di IL-6 nel liquido peritoneale di pazienti con endometriosi possano contribuire all’infertilità influenzando negativamente lo sviluppo embrionale.

Tabella 6

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Dott. Massimiliano Pellicano Dipartimento di Ginecologia Ostetricia e Fisiopatologia della Riproduzione Umana Università di Napoli Federico II Tel 081-7462938-2905 [email protected]

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