Sindrome di Aicardi-Goutières, un'anomalia genetica rara dalle gravi conseguenze

Una condizione (molto rara) che si può manifestare dopo una gravidanza e un parto normale, ma dalle gravissime conseguenze sul bambino; scopriamo la Sindrome di Aicardi-Goutières.

Non tutte le alterazioni genetiche sono riscontrabili con gli appositi test prenatali o, meglio, per individuarle è necessario sapere la mutazione che si sta cercando; è il caso della sindrome di Aicardi-Goutières, una condizione che provoca nei neonati un grave handicap fisico e mentale.

Parliamo di una malattia che colpisce il cervello, la pelle e il sistema immunitario del neonato, ma ha la particolarità che, maggior parte dei casi, essa si manifesta senza alcun tipo di sintomo tipico della malattia. Anzi, l’esordio della malattia avviene entro l’anno di vita, in modo particolare entro i primi tre mesi, dopo una gravidanza e un parto che hanno avuto un decorso normale e regolare.

Cos’è la sindrome di Aicardi-Goutières?

La cosiddetta sindrome di Aicardi-Goutières, nota anche con l’acronimo AGS, è una malattia infiammatoria genetica molto rara appartenente al gruppo delle interferonopatie.

Si tratta di un gruppo di malattie nel quale vi è un’eccessiva produzione di una proteina, l’interferone appunto, che svolge funzioni fondamentali per la difesa del corpo dall’azione dei virus. Per questo a essere maggiormente coinvolto è il sistema nervoso centrale dei bambini affetti da AGS.

Esistono due forme di sindrome di Aicardi-Goutières, una a esordio precoce e una a esordio tardivo. Nel primo caso solitamente la forma è più grave, mentre in quella che si manifesta più tardi l’impatto sulle funzioni neurologiche è minore e per questo la prognosi è considerata migliore, sebbene le conseguenze sono permanenti e di una certa gravità.

Solo in rari casi vi è una forma e esordio atipica, dopo i primi dodici mesi di vita, il cui decorso risulta meno grave.

Le cause della sindrome di Aicardi-Goutières

Come anticipato la sindrome di Aicardi-Goutières è l’effetto di una mutazione genetica che, nel caso specifico, riguarda sette differenti geni (i principali sono i geni ADAR, TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C e SAMHD1).

Nella maggior parte dei casi la sindrome di AGS è ereditata in maniera autosomica recessiva; questo significa che entrambi i genitori devono avere una singola copia del gene difettoso, sebbene non manifestino sintomi della malattia. C’è il 25% di possibilità che i figli nati da genitori con copia del gene difettoso ricevano due copie di questo gene e sviluppi quindi la sindrome di Aicardi-Goutières.

In maniera molto sintetica si può dire che l’alterazione di uno di questi geni provoca un difetto nel corretto smaltimento degli acidi prodotti dall’organismo (acidi nucleici), tanto che questi si accumulano e vengono attaccati dal sistema immunitario che li considera dei virus. L’azione del sistema immunitario determina quell’eccessiva produzione di interferone che, come abbiamo visto, è alla base della sindrome di Aicardi-Goutières.

L’aspetto ulteriormente grave e complesso di questa condizione è che l’eccessiva produzione di interferone determina una reazione infiammatoria tale che vi è un ulteriore rilascio di acidi nucleici determinando un meccanismo vizioso dal quale l’organismo non riesce a liberarsi.

I sintomi della sindrome di Aicardi-Goutières

La principale differenza nella sintomatologia della sindrome di Aicardi-Goutières è legata al periodo nel quale si manifesta. Se a esordio precoce, infatti, sono evidenti fin da subito (spesso già in utero) delle calcificazioni delle aree della base del cervello, un aumento delle transaminasi, anemia e riduzione delle piastrine. Nei casi a esordio tardivo, invece, i primi sintomi che possono far sospettare questa sindrome sono:

  • estrema irritabilità;
  • difficoltà di alimentazione;
  • regressione delle abilità sviluppate fino a quel momento;
  • microcefalia;
  • alterazioni e disturbi nel ritmo sonno-veglia.

Nella forma a manifestazione tardiva l’esordio clinico della sindrome di Aicardi-Goutières è spesso associato all’aumento della temperatura corporea (tra i 38 e 38.5°C) non associati alla presenza di un’infezione.

Questi sintomi in realtà sono solamente l’indicazione della presenza di una disfunzione cerebrale (encefalopatia) ad andamento subacuto che rende evidenti gli altri segnali tipici della sindrome di AGS. Ovvero progressiva riduzione della crescita della circonferenza cranica, perdita delle prime acquisizioni, ritardo psicomotorio sempre più evidenti legate alla compromissione delle funzioni neurologiche. Queste manifestazioni cliniche, dopo un iniziale peggioramento, tendono poi nella maggioranza dei casi a stabilizzarsi.

Dal punto di vista neurologico i sintomi tipici della sindrome di Aicardi-Goutières, che si manifestano dopo la prima fase, sono:

  • tetraparesi (debolezza muscolare di quattro arti);
  • disturbi di coscienza;
  • epilessia.

Sono inoltre da ascrivere tra i sintomi di questa sindrome anche i geloni alle dita dei piedi e delle mani, ridotto controllo della testa, perdita del tono muscolare del tronco, movimenti distonici, movimenti oculari anomali, risposte esagerate a stimoli sensoriali, glaucoma congenito, diabete mellito, anemia emolitica, ipotiroidismo e una grave compromissione dello sviluppo intellettivo, del linguaggio e motorio

Questo è un elenco della maggior parte dei principali sintomi, ma è bene ricordare come questi possano manifestarsi con una certa varietà e gravità, tanto che è possibile in alcuni casi il quadro clinico può risultare meno severo.

La sindrome di Aicardi-Goutières è difficile da diagnosticare perché i sintomi sono simili a quelli di altri disturbi. È possibile individuarla anche con una diagnosi prenatale, ma solamente nei casi in cui la mutazione responsabile della malattia è stata individuata.

Per eseguire la diagnosi prenatale si procede con l’analisi dei villi coriali o con l’amniocentesi per analizzare il DNA delle cellule fetali. Nei neonati in cui si manifestano i sintomi tipici della sindrome si procede con l’analisi genetica, che è l’unica che può confermare la presenza di questa sindrome.

Sindrome di Aicardi-Goutières: aspettative di vita

Data la gravità e la permanenza dei sintomi c’è una buona probabilità che, specialmente nelle forme a esordio precoce, l’aspettativa di vita non vada oltre i dieci anni. Nell’80% dei casi, infatti, i bambini affetti dalla sindrome di AGS non sopravvivono per più di dieci anni, mentre nelle forme più lievi l’aspettativa di vita è maggiore.

Sindrome di Aicardi-Goutières: trattamento e terapia

Non esiste una cura per la Aicardi-Goutières, motivo per cui la terapia e il trattamento sono sintomatici. Si procede ovviamente caso per caso valutando la gravità dei sintomi e prevedendo l’uso di farmaci per la gestione delle crisi epilettiche, un costante controllo dell’alimentazione e tramite fisioterapia per la prevenzione delle complicazioni posturali.

Nel corso degli anni sono state proposte diverse terapie farmacologiche, ma l’esito non è mai stato completamente soddisfacente. Sono in corso ulteriori studi e trial clinici per valutare l’efficacia di altre terapie, in quanto nessuna di quelle al momento disponibili è completamente efficace.

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