La fecondazione assistita è uno degli argomenti che suscita maggiore interesse e dubbi da parte di chi, non riuscendo ad avere figli in maniera naturale per i motivi più diversi, decide di farvi ricorso.

Il percorso non è sicuramente semplice, soprattutto perché le tecniche di PMA sono varie, perciò orientarsi per capire quale sia la migliore per il proprio caso non è obiettivamente facile.

Per cercare di dipanare la matassa e far luce su alcuni degli aspetti che riscuotono i maggiori interrogativi abbiamo parlato con il dottor Raffaele Carputo, ginecologo esperto in fisiopatologia della riproduzione umana e in endoscopia ginecologica. A lui abbiamo proposto tredici fra quelle che sembrano essere le domande più frequenti nelle coppie che cercano un bambino attraverso la fecondazione assistita.

1. Cosa prevede un percorso di procreazione assistita?

Un percorso di procreazione medicalmente assistita (PMA) inizia sempre con una prima visita realizzata da un ginecologo specialista in medicina della riproduzione. Durante questo primo incontro vengono visionate le indagini realizzate in passato (se presenti) e le più importanti vengono informatizzate; successivamente il medico realizza un’anamnesi generale e riproduttiva accurata (salute familiare e della coppia, uso di farmaci, allergie a farmaci, caratteristiche del ciclo mestruale, ecc); la donna è sottoposta poi a visita con ecografia, durante la quale vengono valutate le ovaie e l’utero.

Come risultanza delle analisi visionate, dell’anamnesi e della visita, lo specialista richiederà una serie di analisi ematiche e strumentali per inquadrare il caso nel migliore nei modi.

Pertanto, terminata la prima visita inizia la fase diagnostica che ha lo scopo di trovare eventuali cause dell’infertilità di coppia.
Le prove diagnostiche di primo livello (esami prescritti a tutte le coppie con problemi di fertilità) richieste hanno come scopo quello di valutare la riserva ovarica della paziente (conteggio dei follicoli antrali “AFC”, ormone antimulleriano, FSH, estradiolo), lo stato delle tube (isterosalpingografia o sonoisterosalpinografia), il seme (spermiogramma) e una serie di esami ematochimici di base (funzionalità tiroidea, emocromo, marcatori infettivologici, ecc).

Esistono poi una serie di esami di secondo livello che vanno richiesti in presenza di condizioni specifiche (isteroscopia, laparoscopia, test frammentazione del DNA spermatico, ecc). Terminata la fase diagnostica viene prospettata alla coppia il miglior trattamento per il caso specifico (Fase di trattamento).

I trattamenti di PMA si dividono basicamente in due livelli; tecniche di Iº livello o a bassa tecnologia come l’inseminazione intrauterina (IUI) nel quale la fecondazione dell’ovocita avviene nel corpo della donna e tecniche di IIº livello o a elevata tecnologia come la Fecondazione In Vitro (FIV), con trasferimento di embrione (FIVET) e la ICSI (iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo), nel quale la fecondazione avviene all’esterno del corpo della donna ossia in laboratorio (in Vitro).

Esistono anche procedure di IIIº livello che risultano più complesse da un punto di vista chirurgico ma in completo disuso come la GIFT, ZIFT e TET.

È da rimarcare in tutti i modi che a volte la risoluzione chirurgica di una problematica uterina (polipo, mioma, ecc), il ripristino dell’ovulazione in donne anovulatorie (induzione dell’ovulazione con rapporti mirati) o il miglioramento di alcune condizioni metaboliche (ipotiroidismo, insulino-resistenza) può portare alla gravidanza senza la realizzazione di tecniche di PMA.

2. Quando è il caso di prendere in considerazione la PMA?

Per poter rispondere a questa domanda in maniera corretta dobbiamo evidentemente fare riferimento alla definizione di infertilità.
L’infertilità di coppia si definisce come l’incapacità di dar luogo a una gravidanza evolutiva dopo almeno 12 mesi di rapporti regolari e non protetti. 

Le coppie che compiono tale definizione sono da considerarsi infertili e pertanto possono richiedere, qualora lo reputino importante per la loro vita, un consulto specialistico con un ginecologo esperto in medicina della riproduzione; mi preme puntualizzare che il timing per la richiesta di “aiuto” non è sempre superiore o uguale ai 12 mesi canonici, ma va individualizzato in funzione all’età della paziente e dalla presenza o meno di fattori di rischio.

Quando la donna ha meno di 35 anni e non ci sono fattori di rischio per l’infertilità di coppia (endometriosi conosciuta, insufficienza ovarica prematura, malattia infiammatoria pelvica, chirurgia sulle ovaie, spermiogramma alterato conosciuto, criptorchidismo, varicocele, ecc) lo studio di fertilità ed eventuali trattamenti vanno realizzati dopo almeno 12 mesi di rapporti regolari e non protetti.
Nel caso in cui la donna ha 35 anni o più, uno studio di fertilità ed eventuali trattamenti vanno realizzati dopo solo 6 mesi di rapporti regolari e non protetti.

Quando la donna ha più di 40 anni e/o sono presenti fattori di rischio per l’infertilità, uno studio di fertilità e trattamento immediato sono lo standard per l’ottenimento di un migliore risultato riproduttivo.

3. Ci sono casi in cui la PMA è sconsigliata o non si può proprio fare?

Esistono patologie che sconsigliano l’instaurarsi di una gravidanza, sia essa il prodotto di un concepimento naturale o derivante da un percorso di PMA.

È buon senso cercare di evitare gravidanze in donne con patologie associate a elevato rischio per la salute della madre e/o del feto; fra queste patologie ricordiamo l’insufficienza renale cronica, le cardiopatie associate a una riduzione significativa della funzionalità cardiaca, il diabete mellito tipo 1 o 2 non controllato in maniera adeguata, patologie tumorali non ancora considerate in remissione completa ed altre patologie croniche quando complicate da danno d’organo (per esempio alcune patologie autoimmuni e reumatiche).

Considerazione a parte merita l’ampia diffusione dell’ovodonazione (PMA di tipo eterologa) nel quale sono utilizzati ovociti di una donatrice di meno di 35 anni; tale procedura ha dato possibilità di genitorialità anche a donne con età superiore ai 45 anni (superati i 43 anni le percentuali di gravidanza evolutiva con ovuli propri è prossima allo zero); evidentemente superati i 40 anni aumentano le possibilità di patologie concomitanti per la donna che vanno scartate con attenzione prima del trasferimento embrionario (nel nostro centro richiediamo una visita cardiologica, ricerca di sangue occulto nelle feci, mammografia ed analisi generali).
Sopra i 50 anni per motivi medici ed etici qualsiasi procedura di PMA va sconsigliata fermamente.

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4. Quali sono le tecniche di inseminazione?

Le tecniche di PMA possono essere classificate in 3 livelli in funzione del luogo della fecondazione (dentro o fuori il corpo della donna) e della complessità chirurgica della tecnica.

Le procedure di I livello si considerano a bassa tecnologia e si caratterizzano per il fatto che la fecondazione dell’ovocita/i avviene nel corpo della donna; l’inseminazione intrauterina o artificiale (IUI) è una procedura
PMA di Iº livello.

Appartiene al II livello di PMA la Fecondazione In Vitro (FIV); questo tipo di procedura si caratterizza per il trasferimento in utero di un embrione/i prodotti in laboratorio. La fecondazione degli ovociti in laboratorio può avvenire lasciando gli spermatozoi selezionati a contatto con gli ovociti (FIVET) o iniettando il singolo spermatozoo nell’ovocita (ICSI).

Costituiscono tecniche di III livello il trasferimento in tuba degli ovociti e degli spermatozoi (gamete intrafallopian transfer, GIFT), il trasferimento in tuba degli zigoti (zigote intrafallopian transfer, ZIFT), il trasferimento di embrioni allo stadio di due pronuclei (pronuclear stage transfer, PROST) e il trasferimento in tuba degli embrioni (tubal embryo transfer, TET).
Le procedure di III livello sono in disuso in quanto complesse da un punto di vista tecnico e associate a peggiori risultati in termini di percentuali di gravidanza.

L’inseminazione artificiale o intrauterina (IUI) consiste nel depositare a livello del fondo uterino, per mezzo di un catetere flessibile, il liquido seminale opportunamente preparato.
Questa tecnica prevede la concentrazione nonché la selezione degli spermatozoi migliori per morfologia e motilità e la loro deposizione nella cavità uterina; così facendo viene facilitata la fecondazione dal momento che viene ridotta la distanza tra spermatozoi e ovociti, superando l’acidità vaginale e l’ostilità del muco cervicale.
La procedura viene generalmente associata a stimolazione ovarica con ormoni, che ha come vantaggio l’incremento del numero di ovociti disponibili per la fecondazione; a ciò si accompagna il monitoraggio ecografico e ormonale necessario per determinare il momento idoneo per l’inseminazione. La tecnica è poco invasiva e indolore.

La Fecondazione In Vitro con Trasferimento dell’ Embrione (FIVET) è una tecnica che prevede la fecondazione degli ovociti con gli spermatozoi in sede di laboratorio.

Il fine è quello di ottenere embrioni al di fuori del corpo della donna, laddove vari fattori impediscano il naturale processo di fecondazione nelle vie genitali femminili; successivamente gli embrioni saranno poi trasferiti all’interno della cavità uterina.
L’introduzione della fecondazione in vitro ha permesso il raggiungimento del concepimento a coppie con diversi tipi di infertilità, di origine sia femminile che maschile.
La Fecondazione in vitro può essere effettuata attraverso una tecnica FIV classica (FIVET) o con iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI).

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Procedura:

  1. Stimolazione ovarica e monitoraggio: in questa prima fase la donna viene sottoposta a trattamento farmacologico.
    Lo scopo sarà ottenere una crescita follicolare multipla, aumentando il numero di ovociti disponibili per la fecondazione.
    Lo sviluppo dei follicoli viene monitorato con esami ecografici e ormonali periodici.
    Quando le dimensioni e il numero dei follicoli sono adeguati viene indotta l’ovulazione con la somministrazione dell’ormone gonadotropina corionica umana (hCG).
  2. Prelievo degli ovociti (Pick-up): al fine di recuperare gli ovociti maturati, dopo 34-36 ore dalla somministrazione dell’hCG viene eseguita l’aspirazione follicolare per via transvaginale mediante un ago e sottile sotto controllo ecografico.
    Questa operazione avviene sotto sedazione e dura 15-30 minuti. Dopo 3-4 ore di riposo presso la clinica la paziente potrà tornare normalmente alle proprie attività quotidiane.
  3. Coltura degli ovociti e preparazione del liquido seminale: il liquido follicolare proveniente dal pick-up viene esaminato al microscopio per la ricerca degli ovociti. Gli ovociti poi vengono opportunamente trasferiti in terreni di coltura ottimali alla preparazione per la fecondazione in vitro. Allo stesso momento, il partner maschile effettua la raccolta del liquido seminale, il quale viene poi preparato in laboratorio per selezionare gli spermatozoi migliori.
  4. Fecondazione in vitro degli ovociti: gli ovociti maturi vengono fecondati utilizzando la tecnica FIVET o la tecnica ICSI, selezionata relativamente al caso specifico.
    La FIVET consiste nel mettere in contatto gli ovociti recuperati mediante pick-up, ancora circondati dalle cellule del rivestimento esterno, con gli spermatozoi selezionati. Successivamente gli spermatozoi dovranno da soli penetrare le barriere ovocitarie.
    L’ICSI invece consiste nell’inserimento di un singolo spermatozoo direttamente nel citoplasma dell’ovocita, il quale viene precedentemente denudato dalle cellule esterne per valutarne la maturità.
  5. Coltura e trasferimento embrionale: gli ovociti fecondati vengono mantenuti in laboratorio in condizioni ottimali allo sviluppo degli embrioni e vengono continuamente monitorati. Dopo 17-20 ore dalla fecondazione in vitro è possibile verificare l’avvenuta fertilizzazione attraverso l’osservazione di due pronuclei all’interno dell’ovocita fecondato.
    Nei giorni successivi gli embrioni vengono osservati per seguirne lo sviluppo e valutarne la qualità. In base a ciò, viene stabilito se il trasferimento degli embrioni debba avvenire dopo 3 o 5 giorni dalla fecondazione in vitro. Gli embrioni migliori vengono così selezionati e, attraverso un catetere, vengono trasferiti nella cavità uterina della paziente.
    Il trasferimento embrionale si esegue in sala operatoria ma è indolore per cui non richiede anestesia.
  6. Crioconservazione degli embrioni: gli embrioni vitali che non vengono trasferiti possono essere congelati “vitrificati” al fine di renderli disponibili alla coppia qualora ce ne fosse bisogno. Ciò risulta di grande importanza nel caso in cui il primo tentativo abbia avuto esito negativo o per avere un secondo figlio.

5. Quali sono le probabilità di rimanere incinta con la PMA?

Le possibilità di successo delle procedure di PMA sono influenzate da molte variabili; è necessario tuttavia fare una premessa, prima di parlare di risultati e fattori che li influenzano; la specie umana ha un rendimento riproduttivo molto basso (basta pensare che le probabilità di ottenere in un mese una gravidanza, il concetto di “fecondabilità mensile”, quando tutti i fattori sono ottimali è di circa il 20%).

Si può affermare che, nonostante gli sforzi effettuati nel campo della ricerca della medicina riproduttiva, in generale le percentuali di successo in termini di bimbo in braccio (gravidanza evolutiva con nato vivo) non superano il 40%; siamo di fronte pertanto a procedure a rendimento medio-basso, se comparate ad altre procedure medico-chirurgiche.

I principali fattori che influenzano i risultati sono i seguenti: età della donna (fattore più importante), anni di infertilità (un’infertilità superiore ai 3 anni si considera di lunga durata e pertanto a peggiore prognosi), parametri seminali, ambiente uterino (presenza di miomi, polipi, endometrite, ecc.), peso della paziente, numero di trattamenti previ falliti (a maggior numero si associa una peggiore prognosi).

A parte vanno evidentemente considerate le statistiche del centro specifico a cui ci si affida (perizia del ginecologo, esperienza del biologo, tecnologie impiegate, condizioni di laboratorio).

Per le tecniche di I livello (IUI) le percentuali nazionali di gravidanza evolutiva tenendo conto di tutte le età per il 2017 è stata del 10,3%.
Per le tecniche di II livello (FIVET e ICSI) omologhe, ossia senza prendere in considerazione la donazione di gameti (ovuli o spermatozoi donati), le percentuali nazionali di gravidanza evolutiva tenendo conto di tutte le età su cicli a fresco per il 2017 è stata del 17,6%; tuttavia con il diffondersi della vitrificazione di tutti gli embrioni (freeze-all) come misura di prevenzione della sindrome di iperstimolazione ovarica il migliore marcatore per valutare il rendimento delle tecniche di PMA è la percentuale cumulativa di gravidanza per coppia trattata (percentuale gravidanza che deriva dal ciclo a fresco + trasferimento di eventuali embrioni congelati) che risulta essere del 27,5%.
Nel caso includessimo anche la donazione dei gameti la percentuale cumulativa di gravidanza per coppia ascende al 37,9%.

6. L’età della donna conta molto nel determinare queste probabilità?

L’età della donna è il fattore più importante nel determinare le percentuali di successo di una tecnica di PMA; il motivo principale risiede nel fatto che la qualità e la quantità degli ovociti cala progressivamente con il passare degli anni; tale impoverimento progressivo non risulta essere così marcato per l’uomo.
Le percentuali cumulative di gravidanza per coppia trattata stratificato per l’età della donna nel 2017 sono risultate le seguenti:

  • 34 anni: 39,5%;
  • 35-39: 30,7%;
  • 40-42:16,5%;
  • 43: 8,3%.

7. Il rischio di abortività spontanea in seguita a PMA è uguale o superiore a quello di una gravidanza spontanea?

Le possibilità di aborto spontaneo sono comparabili fra le gravidanze spontanee e quelle da PMA; evidentemente la percezione del fenomeno risulta essere maggiore nella popolazione delle pazienti che si sottopongono a procedure di procreazione medicalmente assistita e i motivi sono i seguenti:

  • Età più avanzata rispetto alla popolazione generale: le donne sottoposte a fecondazione in vitro tendono ad avere un’età maggiore rispetto alle donne che concepiscono in modo naturale e un’età materna più alta è associata a un rischio maggiore di aborto spontaneo.
  • Possibile problematica di ridotta qualità ovocitaria: le donne che ricorrono a una PMA hanno maggiori probabilità di avere una ridotta qualità ovocitaria rispetto alla controparte della stessa età che concepisce naturalmente; ciò si traduce in maggiori possibilità di aborto.
  • Diagnosi molto precoce: le pazienti che si sottopongono a tecniche di PMA sono molto attente anche a piccole variazioni del ciclo mestruale e fanno diagnosi di aborto in tempi molto precoci; molte di queste gravidanze non evolutive nella popolazione di donne che non ha problemi nel concepire rimangono non diagnosticate.

8. In caso di infertilità secondaria la PMA ha buone possibilità di riuscita?

L’infertilità secondaria si definisce come l’incapacità di ottenere una nuova gravidanza evolutiva in seguito alla nascita di uno o più figli; la società sta cambiando e la ricerca di una posizione lavorativa stabile e gratificante per la donna spesso ritarda la ricerca di una seconda o successive gravidanze.

Questa premessa vuole mettere l’accento sulla causa più frequente d’infertilità secondaria, ossia l’impoverimento della qualità ovocitaria relazionato all’età della donna e il suo impatto sulla fecondabilità mensile (percentuale di gravidanza che ogni mese si può ottenere in seguito a rapporti regolari e non protetti).

Se la fecondabilità mensile è del 25-30% in donne con età 34 anni, tale possibilità cade al 8-15% fra i 35-39 anni, per poi essere inferiore al 5% superati i 44 anni. L’impatto del tempo sulla qualità e quantità degli ovuli è la causa più frequente di infertilita secondaria.
Altre cause di infertilità secondaria sono l’aumento dell’incidenza (possibilità che una patologia si verifichi) con l’età di endometriosi, miomi uterini, malattia infiammatoria pelvica, aderenze pelviche, decadimento dei parametri seminali.

9. In caso di endometriosi la possibilità di successo della PMA diminuisce?

L’endometriosi è una condizione ginecologica in cui il tessuto endometriale (endometrio), che forma il rivestimento uterino, cresce in organi diversi dall’utero. Gli impianti endometriosici possono crescere ovunque nella cavità pelvica, compresi gli organi riproduttivi e intorno a essi. Possono anche talvolta formarsi al di fuori della cavità pelvica, nell’intestino, nell’appendice e nel retto.
La ricerca sostiene che tra il 30% e il 50% delle donne con diagnosi di endometriosi lottano anche con l’infertilità. La probabilità di una donna con endometriosi non trattata di concepire ogni mese è solo del 2-10%, rispetto al 15% -20% della popolazione generale.

Le procedure di PMA di II livello (FIVET, ICSI) offrono una valida opzione per ottenere una gravidanza in queste pazienti.
L’impatto dell’endometriosi sulle percentuali di successo delle tecniche di PMA è controverso. In uno studio retrospettivo dell’ASRM (American Society of Reproductive Medicine), condotto su 2.245 pazienti con diversi stadi della malattia, è stato dimostrato che per gli stadi I-II è stata osservata una riduzione del tasso di fertilizzazione, e per gli stadi III-IV si è evidenziato una maggiore quantità di farmaco per la stimolazione con un minor numero di ovociti ottenuti.

In termini di neonati vivi, non ci sono state differenze significative fra donne con e senza endometriosi, eccezion fatta per quelle con stadi avanzati ed endometriomi ovarici,  in cui le percentuali di successo erano significativamente più basse. Tuttavia l’iperstimolazione ovarica controllata seguita da fecondazione in vitro o inseminazione intrauterina è stata dimostrata in studi randomizzati e controllati essere più efficace del concepimento spontaneo per le donne con endometriosi.

10. In caso di iper o ipotiroidismo la possibilità di successo della PMA diminuisce?

La funzionalità tiroidea è determinante per l’ottenimento di una gravidanza. Le donne con stati di ipotiroidismo clinico (alterazione degli ormoni tiroidei associato a manifestazione sintomatica della patologia) e ipotiroidismo subclinico hanno risultati riproduttivi peggiori rispetto alla popolazione eutiroidea (con funzione tiroidea normale). È stato dimostrato che valori di TSH superiori ai 2,5 mUI/ml possono associarsi a un aumento della probabilità di aborto (questa relazione è più evidente per valori di TSH maggiori a 4,0 mUI/ml).
Alle coppie infertili che si rivolgono a un centro di PMA è sempre richiesta la funzionalità tiroidea. Qualora fosse necessario (valori di TSH > 2,5 mUI/ml) si intraprende una terapia sostitutiva con L-tiroxina con monitoraggi periodici.

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Lo stato di ipertiroidismo anch’esso può essere dannoso per l’ottenimento di una gravidanza e il corretto andamento di una gravidanza evolutiva; in questo caso risulta essere preoccupante in particolar modo l’ipertiroidismo clinico (presenza di sintomi con alterazione degli ormoni) rispetto all’ipertiroidismo subclinico, che generalmente viene semplicemente osservato e non trattato.

11. In caso di diabete la possibilità di successo della PMA diminuisce?

Il corretto metabolismo degli zuccheri è fondamentale per la fertilità. Una diagnosi di diabete mellito tanto di tipo 1 che di tipo 2 non pregiudica il progetto di genitorialità ma di fondamentale importanza è il controllo metabolico della patologia prima di intraprendere (e
durante) questo percorso.

Non si potranno intraprendere procedure di PMA in pazienti la cui emoglobina glicata o HbA1C (marcatore dello stato glicemico degl’ultimi 3 mesi) sia superiore al 7%.

Per valori di HbA1C <7% i risultati riproduttivi sono buoni; per valori superiore a tale soglia aumentano in maniera significativa le probabilità di aborto e malformazioni fetali.

12. In caso di fibromi all’utero la possibilità di successo della PMA diminuisce?

I miomi o fibromi uterini interessano il 20-50% delle donne in età riproduttiva e sono i tumori uterini benigni più comuni in questa fascia d’età. Il loro possibile ruolo nell’infertilità, anche se controverso, è, dunque, da sempre una grande preoccupazione per il medico e per la paziente.

I miomi sono classificati in 3 categorie principali in funzione della loro localizzazione nella parete dell’utero: miomi sottomucosi (che sporgono all’interno della cavità endometriale), miomi intramurali (che crescono nella parete dell’utero e possono o meno deformare il profilo interno della cavità uterina) e miomi sottosierosi che deformano il profilo esterno dell’utero.
I miomi sottomucosi riducono la fertilità spontanea e le possibilità di successo di una tecnica PMA; la rimozione chirurgica per via isteroscopica (miomectomia isteroscopica) migliora i risultati.

In una meta-analisi in cui venivano analizzati 23 studi sulla relazione tra fibromi e fertilità, si riscontrò che, in generale, le donne con mioma hanno una percentuale di gravidanza e parto significativamente inferiore rispetto al gruppo di controllo, con un tasso più elevato di aborti spontanei.

Nell’analizzare i risultati in base alla posizione del fibroma, si è osservato che i miomi sottosierosi non influenzano la fertilità e l’estirpazione non porta benefici; gli intramurali che non deformano la cavità endometriale diminuiscono la fertilità e aumentano il tasso di aborto, sebbene la miomectomia non aumenti significativamente i tassi di gravidanza e parto di nati vivi; gli intramurali con componenti sottomucosi (che deformano la cavità endometriale) e miomi sottomucosi riducono i tassi di gravidanza e impianto e la loro rimozione migliora tali percentuali.

13. Dopo quanti giorni dall’inseminazione so se sono rimasta incinta?

Il test di gravidanza con una beta HCG in sangue viene realizzato dopo 11 giorni dal trasferimento embrionario per le tecniche di PMA di II livello (FIVET e ICSI). Per l’inseminazione intrauterina (IUI) sarà necessario invece attendere 14 giorni.

Articolo originale pubblicato il 1 maggio 2020

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