Una rara malattia genetica che può colpire i bambini con una forma cerebrale grave e progressiva: scopriamo sintomi, trattamenti e diagnosi
Con il termine adrenoleucodistrofia, spiega l’Associazione Italiana Adrenoleucodistrofia, si fa riferimento a due malattie legate a difetti enzimatici geneticamente determinati e caratterizzate dall’accumulo nel sangue e nei tessuti di acidi grassi a catena molto lunga. Le due patologie devono essere distinte perché hanno origine genetica, modalità di trasmissione e caratteristiche cliniche differenti.
L’adrenoleucodistrofia legata all’X è una malattia del metabolismo dei perossisomi causata da varianti del gene ABCD1, localizzato sul cromosoma X. Come spiegato nello studio pubblicato su Nature Reviews Endocrinology, questo gene produce ALDP, una proteina che aiuta a trasportare nei perossisomi alcuni grassi particolari, chiamati acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA), dove possono essere degradati. Quando ALDP non funziona correttamente, questi grassi non vengono smaltiti in modo adeguato e si accumulano nel sangue e nei tessuti, in particolare nel sistema nervoso e nelle ghiandole surrenali. Questo accumulo può danneggiare la mielina che riveste le fibre nervose, favorire l’infiammazione cerebrale e compromettere la funzione delle ghiandole surrenali, causando anche una carenza di cortisolo.
La X-ALD, come detto, è legata al cromosoma X. Un maschio ha un solo cromosoma X; questo vuol dire che se eredita la variante, la malattia si manifesta, perché non ha una seconda copia sana. Una donna ne ha due, e per questo la malattia in età pediatrica compare quasi solo nei maschi.
Se la madre è portatrice della variante, a ogni gravidanza c’è una probabilità del 50% che un figlio maschio erediti la variante e sviluppi la malattia, e una probabilità del 50% che una figlia sia a sua volta portatrice. Un padre affetto dalla malattia trasmette invece la variante a tutte le figlie femmine, ma a nessuno dei figli maschi.
Come chiarito dallo studio pubblicato su Neurology: Genetics, non è propriamente corretto parlare di semplici “portatrici”. In età adulta molte donne con la variante ABCD1 sviluppano nel tempo una forma più lieve di mieloneuropatia, con rigidità e debolezza alle gambe, disturbi della sensibilità e problemi urinari, mentre restano rare l’insufficienza surrenalica e la forma cerebrale.
Nei maschi l’adrenoleucodistrofia può presentarsi in modi molto diversi e non è possibile prevedere in anticipo quale forma svilupperà un singolo bambino. La forma più temuta è l’ALD cerebrale infantile, che in genere compare tra i 4 e gli 8 anni. I primi segnali sono spesso scambiati per un calo di rendimento scolastico o per un disturbo dell’attenzione:
Se il processo infiammatorio non viene fermato, nel giro di pochi mesi possono comparire goffaggine, crisi epilettiche e una perdita progressiva delle funzioni motorie e cognitive. Parallelamente si può manifestare un’insufficienza surrenalica isolata, che può manifestarsi già tra i 2 e gli 8 anni con stanchezza marcata, vomito, dolore addominale, cali di zuccheri nel sangue e, in alcuni casi, una pigmentazione della pelle più scura del solito. Può comparire prima di qualsiasi sintomo neurologico, ed è proprio per questo che ai bambini con diagnosi di X-ALD viene proposto un controllo ormonale regolare fin dai primi mesi di vita, anche quando stanno bene.
Un peggioramento improvviso durante una febbre, un vomito che non si ferma o una sonnolenza insolita meritano sempre un’attenzione d’urgenza, perché una crisi surrenalica è un’emergenza medica.
La diagnosi dell’adrenoleucodistrofia nei bambini si basa su un esame del sangue, la C26:0-lisofosfatidilcolina, seguito in caso di positività dal sequenziamento del gene ABCD1 e, per la forma cerebrale, da una risonanza magnetica con il punteggio di Loes, che misura da 0 a 34 l’estensione delle lesioni.
Diagnosticare tempestivamente una patologia è fondamentale per assicurarne un corretto trattamento; a questo serve lo screening neonatale esteso, ...
In Italia lo screening neonatale esteso copre attualmente circa 40 malattie metaboliche ereditarie, ma la X-ALD non ne fa ancora parte. Un aggiornamento dei Livelli Essenziali di Assistenza che la include, insieme ad altre sette patologie rare, ha ricevuto l’intesa della Conferenza Stato-Regioni il 23 ottobre 2025, come riporta Quotidiano Sanità, ma per ora il provvedimento non risulta ancora pubblicato in Gazzetta Ufficiale né operativo su tutto il territorio nazionale. È il motivo per cui, come evidenziato dall’Osservatorio Malattie Rare, a gennaio del 2026 un’interrogazione parlamentare chiedeva al ministero proprio di chiarire i tempi di attuazione.
Per la forma cerebrale infantile individuata in fase precoce, il trattamento di riferimento resta il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche da donatore compatibile. È un intervento efficace quando eseguito prima che compaia una disabilità neurologica significativa, con lesioni cerebrali ancora limitate (punteggio di Loes generalmente sotto 9) e in presenza di un’infiammazione attiva visibile alla risonanza.
Dove non c’è un donatore compatibile, in Europa è disponibile dal 2021 la terapia genica elivaldogene autotemcel, che utilizza le cellule staminali dello stesso bambino modificate in laboratorio per inserire una copia funzionante del gene ABCD1. Nello studio pubblicato su The New England Journal of Medicine nel 2024, a un follow-up a circa 6 anni dal trattamento, il 94% dei bambini trattati era vivo e l’81% non presentava disabilità funzionali maggiori.
Nonostante i risultati positivi, non si può non considerare, come evidenziato in un altro studio del New England Journal of Medicine, il rischio dello sviluppo di un tumore ematologico, come una sindrome mielodisplastica o una leucemia, in 7 dei 67 bambini trattati con questa terapia genica.
Non esiste una risposta unica alla domanda su quanto si viva con l’adrenoleucodistrofia. Questo perché la prognosi dipende dalla forma della malattia. L’ALD cerebrale infantile, se non trattata, è la più aggressiva con la progressione che dai primi sintomi neurologici porta in pochi anni a una disabilità grave.
L’adrenomieloneuropatia, la forma che compare solitamente in età adulta, ha invece un decorso lento nell’arco di decenni, compatibile con un’aspettativa di vita lunga anche se progressivamente invalidante. L’insufficienza surrenalica isolata, se diagnosticata e trattata con la terapia ormonale sostitutiva, ha in genere una buona prognosi, ma non esclude che negli anni successivi compaiano una mieloneuropatia o una forma cerebrale, motivo per cui la sorveglianza continua anche dopo che il problema surrenalico è sotto controllo.