Il Medico Risponde

Gentile lettrice, il ritardo di crescita potrebbe anche essere dovuto a malnutrizione; l'esame obiettivo fatto dal pediatra, con l'ausilio di alcuni test di laboratorio come emocromo, transferrina, prealbumina, proteina legante il retinolo, albumina, elettroforesi sieroproteica, oltre che i dosaggi ematici di alcune vitamine (B12, acido folico, vitamina D totale), dovrebbero essere sufficienti a stabilire un eventuale stato di malnutrizione proteico-energetica. È anche importante controllare per un determinato periodo di tempo gli apporti calorici in modo tale da assicurarsi che a fronte di un introito energetico pari al fabbisogno stimato per la sua crescita la crescita si osservi. Cioè, in parole semplici, se il bambino è in grado di accrescersi una volta messo in condizioni energetiche di farlo. In caso contrario si potrebbe indagare un eventuale malassorbimento (per es. dovuto a disturbi nell'apparato gastrointestinale) ai quali si pone poi opportuno rimedio. Cordialmente,

Gentile lettrice, cercherò di ispirarmi all'Essere Supremo della divulgazione, l'immenso ed insuperato dott. Piero Angela, per chiarire in poche righe i suoi dubbi genetici. Durante il processo di gametogenesi, cioè di formazione dei gameti, alcune cellule specializzate che inizialmente avevano 46 cromosomi vanno incontro ad un processo che determinerà la produzione di gameti con 23 cromosomi; già in questa fase avviene un rimescolamento del patrimonio genetico tra i cromosomi omologhi (cioè ad esempio i due cromosomi n. 1 si accostano si scambiano tratti di DNA). I due cromosomi omologhi che si scambiano materiale genetico a loro volta sono il risultato della fusione dei gameti dei nonni nei quali avvenne esattamente la stessa cosa. Questa è già una prima, ed importante, fonte di variabilità genetica; ma torniamo ai nostri gameti da 23 cromosomi: all'atto della formazione dello zigote, i due patrimoni genetici dei gameti (che quindi contengono qualcosina anche dei nonni, dei bisnonni e dei trisavoli...) si uniscono, originando una cellula, lo zigote, e da essa un individuo adulto, che esprime i suoi "caratteri". Quelli che chiamiamo "caratteri" sono in pratica produzione di proteine: sia l'efficienza di produzione di ogni proteina, sia la forma tridimensionale che essa assume e quindi la funzione che svolge sono quindi determinati dai tratti di DNA (chiamati "geni") responsabili della sua produzione. Tutti i processi biologici sono sotto il controllo di proteine ed enzimi, quindi ecco la risposta ad una sua domanda: ereditiamo tutto, non solo il colore degli occhi ma anche le dimensioni del fegato, o la coagulabilità del sangue: in genetica si dice che il "fenotipo" (quello che "appare") è determinato dal "genotipo". Nello zigote e quindi nell'embrione, però, ogni carattere è il risultato dell'interazione della copia del gene presente sul cromosoma di origine paterna e della copia del gene presente nella stessa posizione sul cromosoma omologo di origine materna: queste due copie sono dette "alleli", e l'interazione allelica è un ulteriore elemento di variabilità nell'espressione dei caratteri. Ma non è finita: il nostro DNA è in continua trasformazione, dal momento che in alcune cellule possono verificarsi le cosiddette "mutazioni genetiche" che determinano cambiamenti (in meglio o in peggio) in alcuni geni, anche importanti; tali mutazioni si trasmettono alle cellule figlie quindi interesseranno poi interi tessuti ed organi e possono interessare anche le cellule progenitrici dei gameti, risultando quindi in ultima analisi mutazioni "ereditabili". E fin qui il bambino non è ancora nato. Quando nasce, l'interazione con l'ambiente (aria, parole, cibo, esperienze), determina una "accensione" o "spegnimento" selettivo di questo o quell'altro gene, causando così un'espressività dei suoi caratteri genetici modulata dall'ambiente in cui vive. Quindi ciascuno di noi non solo è unico e diverso da ogni altro, ma è anche "diverso da sé stesso" a seconda dell'ambiente in cui gli capita di vivere. Esistono dei caratteri genetici la cui presenza è di per sé sufficiente per determinare una malattia, ma la stragrande maggioranza dei caratteri genetici, cosiddetti quantitativi, contribuisce a determinare un "fenotipo" solo in piccola parte, essendo noi il risultato dell'interazione tra numerosissime varianti genetiche e numerosissime varianti ambientali. Cordialmente,

Gentile lettore, la stragrande maggioranza dei tumori insorge su base sporadica, cioè non familiare, e la presenza in famiglia di due o tre casi può essere spiegata anche in considerazione dell'incremento nella popolazione generale di alcuni tipi di tumore e nel miglioramento delle tecniche che oggi sono disponibili per la diagnosi. Tuttavia, non possiamo escludere a priori la presenza di un tumore ereditario, in una famiglia con tre casi in linea nell'albero genealogico, ed il fatto che siano occorsi in organi diversi non esclude questa possibilità dal momento che ci sono sindromi ereditarie che determinano lo sviluppo di tumori primari anche in organi diversi in membri della stessa famiglia. Pertanto le consiglio senz'altro una consulenza genetica, dal momento che l'individuazione di un caso di familiarità consente a tutti i membri considerati a rischio o portatori un percorso di prevenzione molto stretto ed accurato, che si traduce in diagnosi precoce, che è a sua volta, come noto, elemento cruciale nel determinare gli esiti della malattia: saprà senz'altro che in moltissimi casi, infatti, una diagnosi tempestiva rende il tumore praticamente innocuo. Cordialmente,

Gentile lettrice, in assenza di una diagnosi specifica non ci sono analisi possibili che lei possa fare per sapere in anticipo se è portatrice o meno di patologie trasmissibili. Il desiderio di genitorialità (e qui naturalmente includo anche il papà) deve essere ponderato insieme ad un indubbio fattore di rischio già presente, la familiarità per un ritardo psicomotorio congenito, ed un altro incipiente, l'età, che agisce su tutte le donne determinando un lieve ma progressivo incremento di rischio di concepire un feto con un'anomalia cromosomica (in questo caso però sono disponibili indagini di diagnosi prenatale). Cordialmente,

Gentile lettrice, naturalmente sarebbe utile conoscere con esattezza se l'evento occorso a suo fratello sia stato determinato da una malattia genetica e di quale malattia si trattasse, prima di poter avanzare delle ipotesi in tal senso; anche la glicogenosi, una malattia metabolica che determina l'accumulo di glicogeno e che il alcune sue forme può essere fatale, è in realtà rappresentata da un certo numero di varianti genetiche che si comportano, dal punto di vista della trasmissibilità, in modo completamente diverso l'una dall'altra. In tutti i casi, tuttavia, possiamo con certezza dire che nulla di tutto quello che potrebbe essere stato allora può essere diagnosticato oggi tramite amniocentesi, visto che quest'ultima tecnica indaga semplicemente il corretto assetto cromosomico del feto, mentre eventuali glicogenosi sono sostenute da alterazioni genetiche, non "visibili" all'indagine cromosomica. Cordialmente,

Gentile lettrice, è difficile dirlo, una valutazione accurata può essere fatta solo in sede di consulenza genetica. Non è possibile fare previsioni cliniche in villocentesi. Cordialmente,

Gentile lettrice, i test genetici predittivi non possono essere effettuati senza una precisa indicazione clinica. È infatti impossibile indagare tutte le possibili varianti ed anomalie genetiche in un sol colpo alla ricerca di una trasmissibile, ed in ogni caso non sarebbe possibile, anche dopo aver fatto un'ipotetica indagine a tappeto con tutti i test di cui disponiamo, escludere definitivamente tutte le possibili malattie e/o anomalie. In questi casi si procede cercando di comprendere durante una consulenza genetica, se, per una determinata coppia, il rischio valutato è uguale a quello della popolazione generale (che non è zero) o maggiore. Se maggiore, e se si dispone di un appropriato test diagnostico, si fa direttamente quel determinato test. Cordialmente,

Caro Aldo, essere una alterazione recessiva non è un evento che "si verifica" ma è una condizione necessaria e sufficiente per il manifestarsi di un determinato fenotipo; indichiamo come recessiva una mutazione che deve necessariamente verificarsi in omozigosi affinché il fenotipo si manifesti. Se fosse in omozigosi non ci sarebbe fenotipo, ma c'è solo un genotipo di un "portatore sano". Da quanto detto le risulterà chiaro che il punto di partenza è il fenotipo, e se un individuo mostra un fenotipo sostenuto da un carattere autosomico recessivo va da sé che potrà essere soltanto un individuo omozigote, non eterozigote, altrimenti dovremmo definire il carattere dominante. Per quanto riguarda la sua seconda domanda, se per popolazione intende quella umana, la cosa mi inquieta alquanto; ipotizziamo invece di parlare di formiche: sì, se lei toglie di mezzo tutti i portatori sani, il carattere autosomico recessivo è destinato a scomparire, ma le sconsiglio di coltivare il progetto: anche le formiche, si sa, a volte... Cordialmente,

Gentile Carlotta, è molto utile conoscere l'esito dell'esame del DNA: una eventuale alterazione del gene APC suggerirebbe infatti che l'insorgenza della sindrome è sostenuta da una mutazione se si trasmette con modalità cosiddetta autosomica dominante. È quella situazione in cui ogni gamete ha una probabilità su due di essere portatore della mutazione. La mutazione poi si mantiene inalterata nello zigote (cioè nella prima cellula del feto) e di conseguenza nell'intero individuo adulto ed in tutte le sue cellule, comprese quelle intestinali dove crea il problema clinico, ma anche a tutte le altre (per questo le è stato sufficiente fare un prelievo di sangue per effettuare l'indagine genetica). Questo in breve il meccanismo di ereditabilità, ma ovviamente ci basiamo su un riscontro (l'esame genetico) che ancora non abbiamo. Cordialmente,

Gentile lettrice, le consiglio per cominciare una semplice consulenza genetica che potrebbe anche dirimere la questione senza il ricorso ad indagini genetiche: la questione cambia ad esempio se tratta di nonna paterna o materna, o se lei ha fratelli, zii e cugini (quali e quanti) "informativi" . Cordialmente,

Gentile lettore, potete senz'altro proseguire il vostro percorso di PMA, semplicemente nel vostro caso il cariotipo eseguito su sangue periferico non é un'indagine appropriata in quanto non indicativa dell'assetto cromosomico dei gameti (é questo che conta per la formazione di ovociti fecondati con corretto assetto cromosomico). Al genetista ed al ginecologo spetterà la scelta di utilizzare una matrice biologica differente per la mappa di sua moglie o se avviarvi alla PMA senza cariotipo. Cordialmente,

Gentile lettrice, si tratta di una malattia genetica rarissima, i casi descritti sono davvero pochi. Il meccanismo molecolare governato dal gene che codifica per la deossiguanosinchinasi mitocondriale è così profondo e di primaria importanza per la vitalità di ogni singola cellula che un suo malfunzionamento risulta incompatibile con la vita. E' impossibile, allo stato attuale delle conoscenze, anche solo pensare di porre in atto strategie terapeutiche di tipo farmacologico: in questi casi la ricerca scientifica è l'unica strada per individuare strategie basate sulla correzione diretta del difetto genetico. Purtroppo però la ricerca scientifica tende ad occuparsi delle patologie frequenti nella popolazione (senz'altro si tratta di una scelta dettata dalle priorità per la salute pubblica, ma in alcuni casi anche dal maggiore "impatto mediatico" e quindi dalla maggiore possibilità di ottenere finanziamenti). Nel caso di una seconda gravidanza la probabilità che l'evento si riproponga resta, tuttavia la conoscenza dell'esatta natura molecolare della mutazione sua e di suo marito consentirà una diagnosi prenatale accurata. Per quanto riguarda sua figlia, può essere portatrice sana ma può anche non esserlo: in entrambi i casi non vi sono né vi saranno in futuro problemi per lei e la probabilità che a sua volta abbia un partner portatore di una mutazione nel medesimo gene è piuttosto remota. Cordialmente,

Gentile lettore, i risultati delle indagini da lei citati non sono causa di infertilità o ridotta fertilità. Cordialmente,

Gentile lettrice, un'indagine del cariotipo suo e di suo marito sarebbe appropriata, visti i due eventi di cui scrive. Si tratta di un semplice prelievo di sangue che viene utilizzato per il conteggio dei cromosomi e per l'analisi della loro struttura. Naturalmente i due aborti potrebbero essere dovuti semplicemente alla casualità, ed in questo caso non destinati a ripetersi necessariamente. Cordialmente,

Gentile Claudia, la scienza è un'attività che cresce di minuto in minuto con l'accrescersi delle conoscenze e delle persone che producono conoscenza; la genetica molecolare è una scienza di frontiera, per la quale questa osservazione vale a maggior ragione. Le varianti genetiche rare si chiamano varianti perché non siamo ancora in grado di attribuire loro un chiaro significato clinico, quindi temo che nessuno nel suo caso potrà darle risposte certe dal momento che tali risposte non esistono. L'approccio del sant'Anna è cautelativo ed è quello di dire che molto probabilmente il probando non disporrà di una proteina CFTR perfettamente funzionante e che quindi un certo quadro clinico si potrebbe instaurare, ma è umanamente impossibile da parte dei colleghi fornire informazioni su una combinazione allelica praticamente quasi mai descritta in vivo. Sulla risposta che ha ricevuto dall'associazione posso solo notare che le due mutazioni vengono valutate in modo indipendente l'una dall'altra e non in combinazione allelica. Aggiungo infine che tutte le volte che siamo di fronte a fenotipi blandi o borderline, lo stato di salute generale del soggetto può essere fortemente influenzato (in positivo o in negativo) dalla presenza/assenza di comorbilità (presenza contemporanea di due o più stati patologici) o di stati fisiologici concomitanti. Mi sarebbe piaciuto esserle di maggiore aiuto. Cordialmente

Gentile lettrice, non si tratta di una situazione disperata, ma semplicemente di comprendere il fatto che una gravidanza in alcune persone con un determinato assetto genetico può rappresentare un rischio. Dovrebbe rivolgersi a professionisti in grado di valutare il caso clinico complessivo, spiegarle perfettamente (assicurandosi poi che i concetti siano stati compresi) di che rischio si tratta, la sua causa, i possibili rimedi. Naturalmente le decisioni saranno sempre sue, l'importante è che siano basate su scelte razionali. Cordialmente,

Gentile Francesca, la S. di Turner si manifesta in assenza (totale o parziale o a mosaico) del cromosoma X, quindi solo le femmine possono esserne affette e/o portatrici, mentre i maschi, avendo una sola copia del cromosoma X, non possono presentare la patologia in quanto non compatibile con la vita. Quindi nessun problema per suo marito; per quanto riguarda il rischio per la discendenza è pari a quello della popolazione generale senza familiari affetti. Cordialmente,

Gentile lettrice, si tratta solo di un problema tecnico dovuto alla manipolazione in vitro delle cellule. Il cariotipo corrisponde a quello di un feto maschio senza alterazioni cromosomiche di numero: l'esame non evidenzia alcuna anomalia. Cordialmente,

Gentile lettore, se il gamete fecondante recava l'alterazione cromosomica alla base della sindrome può verificarsi il caso di cui scrive; tuttavia, se non erro (ma per una maggiore certezza le conviene postare sul "ginecologo risponde"), una ipoplasia dei genitali sarebbe stata apprezzabile già durante la "morfologica". Cordialmente,

Gentile Alexandra, è molto difficile stabilire con precisione se si tratti di una forma sporadica o ereditaria, dal momento che la RP si trasmette con tutte le modalità (AR, AD ed X-linked), trattandosi di una patologia eterogenea che può essere causata da alterazioni nella sequenza di differenti geni. Tra l'altro in molti casi la mutazione insorge de novo durante la gametogenesi, per cui nascono soggetti portatori da coppie sane, ed il portatore può trasmettere essendo costitutivamente mutato. Quindi l'informatività della sua famiglia parte da sua suocera, quello che è successo prima sarebbe stato certamente informativo in caso di riscontri positivi, mentre non aiuta ad escludere a priori la trasmissibilità del carattere. Una consulenza genetica approfondita (con valutazione di tutti i soggetti informativi, con la loro età, sesso e storia clinica) potrebbe aiutare a dirimere la questione. A presto,