Diagnosi prenatale: parliamo di test di screening delle cromosomopatie

Ho visto molta confusione tra gli argomenti del forum di gravidanzaonline.it e nelle risposte su questo argomento, tanto che avrei voluto intervenire quasi in tutti, soluzione impossibile. Soprattutto vedo una ricerca forsennata di quale sia il test migliore, il più affidabile, dove eseguirlo. Allora cercherò di fare chiarezza.
Deve essere innanzitutto chiaro che un test di screening è diverso da un test diagnostico. Un test di screening serve a individuare nell’ambito di una popolazione quei pochi casi da sottoporre ad un approfondimento diagnostico. Dato cruciale è che il test di screening dà una risposta del tipo “quella malattia può esserci“, mentre il test diagnostico dice “sì” o “no”.

Perché allora non fare direttamente il test diagnostico?

Lo scopo di passare per lo screening è di limitare il test diagnostico solo a pochi casi, considerando i suoi costi, le difficoltà, le risorse da impegnare, il tempo e soprattutto i rischi. Quest’ultimo aspetto è quanto mai importante nel caso di test invasivi in diagnosi prenatale come l’amniocentesi e la villocentesi, che comportano, come si sa, un rischio di aborto. Gli altri aspetti potrebbero infatti essere trascurabili di fronte all’esigenza così sentita di accertare se il feto è affetto o no dalla sindrome di Down e/o altre malattie cromosomiche. Oltretutto, considerando ormai accertato in tutto il mondo scientifico un rischio di aborto aggiuntivo dell’1% e non meno dello 0,5%, bisogna accettare che si ha almeno 1 aborto ogni 200 amniocentesi/villocentesi.

Questo è un dato scientifico supportato da valida letteratura internazionale basata su studi ben eseguiti e non finalizzati a individuare quale centro pubblico o privato sia migliore di un altro. Potrei ad esempio anche dimostrare che nella mia casistica ho un tasso di aborto dello 0,01%, quindi 100 volte migliore di quello pubblicato, perché magari scelgo accuratamente il tempo di osservazione e fermo l’analisi dei miei dati il giorno prima che ho avuto due o tre aborti consecutivi. Quindi attenzione a come si analizzano i dati via via propagandati.

La conseguenza è che su 1000 amniocentesi/villocentesi perderemo 5 feti sani, su 10000 50 e via così. Sani! E poi aggiungiamo anche quelli affetti da cromosomopatia che comunque saranno terminati. Brutto termine, eh? Ma è quello giusto. E oltretutto i feti affetti sono anche meno dei 50 sani che si perdono su 10.000. E allora, se riusciamo a comprendere questa premessa, ecco che lo screening assume un valore inestimabile, anche per le donne che hanno superato i 35 anni, che ancora si sentono affermare “ha detto il mio medico che l’amniocentesi alla mia età è obbligatoria” (!!!!!!!).

Io credo che questa sia una delle più grosse bufale. Far credere che una procedura che può farmi abortire è OBBLIGATORIA! Ma cos’è? Una tassa? Una vaccinazione? Un’indagine invasiva con rischi per il feto non può e non deve essere obbligatoria. Andrebbe chiesto un consenso addirittura al feto se potesse esprimerlo! Essa rappresenta una scelta ponderata, informata e ragionata e nessuno, medico o familiare che sia, può arrogarsi il diritto di consigliare o sconsigliare, imporre o escludere, e comunque influenzare la scelta della donna. Al più ammetto che il papà del feto debba avere il diritto di dire anch’egli al sua, ma auspico comunque una scelta comune della coppia. Ma chi è al di fuori taccia, per favore. Anche quella frasetta “io non me la farei“, detta così, con aria sufficiente dalla zia che immancabilmente accompagna la giovane donna dal medico, è molto pericolosa perché può interferire con una scelta importante.

Ma torniamo allo screening. Un test che riesce a dire se il rischio di cromosomopatia è elevato o basso può aiutare in questa difficile scelta. Nei programmi sanitari dei vari ministeri o organizzazioni della sanità del mondo vengono stabiliti dei cutoff, cioè dei limiti oltre i quali viene, più che consigliata, offerta l’amniocentesi/villocentesi gratuitamente a spese del Servizio Sanitario Nazionale. Per esempio in Italia questo cutoff è un rischio di 1:250, in Danimarca 1:300 ecc. Sono valori che cercano di ottenere il miglior compromesso fra sensibilità e specificità, cioè la capacità del test di individuare, fra le pazienti positive al test, il maggior numero di feti affetti e il minimo dei falsi negativi, evitando un numero eccessivo di amniocentesi e quindi di perdite fetali dovute all’indagine invasiva.

Ormai, con i migliori test attualmente in uso, abbiamo raggiunto una sensibilità di circa il 90%, che significa davvero individuare quasi tutti i feti affetti utilizzando lo screening. Certo qualcuno può sfuggire: ecco l’enorme differenza fra un test di screening e uno diagnostico, ma l’enorme vantaggio è di non correre un rischio ben più elevato di perdere la gravidanza di un feto sano per ostinarsi ad ogni costo ad eseguire un’amniocentesi, per di più se propinata come obbligatoria.

Il vantaggio di questa politica sanitaria ovviamente è grande per una grande popolazione di gravide: quando si chiuderanno i conti lo screening avrà individuato quasi tutti i Down e ridotto il numero delle amniocentesi, perdendo così solo un piccolo numero di feti rispetto ai tanti che si perdevano facendo l’amniocentesi a tutte.

Certo per quella paziente, sfortunata, che dovesse cadere fra quelle che il test non riesce a individuare, interpreterebbe come nullo il vantaggio dello screening. “A saperlo che il test era sbagliato, facevo direttamente l’amniocentesi!” potrebbe dire. Ma anche le 249 delle 250 positive al test, che fanno l’amniocentesi e risultano avere un feto sano, potrebbero dire “mi hanno sbagliato il test, mi hanno indotto a fare un’amniocentesi inutile!“. Sono due valutazioni affrettate ed errate, spesso favorite anche da alcuni operatori sanitari, medici o ostetriche, che ahimè hanno capito ancor meno il significato del test. “È un test inaffidabile, non dà nessuna sicurezza, che lo fa a fare” si sente ancora dire. Invece, medicina dell’evidenza alla mano, i dati sono ben altri.
Una volta compreso qual è il significato dello screening passiamo ad affrontare il secondo problema: qual è il migliore?

Nel passato lo screening era rappresentato dall’età. Tutte le gravide di età superiore a 38 e successivamente a 35 anni “dovevano” fare l’amniocentesi. Le gravidanze di queste pazienti erano davvero poche perché il maggior numero si osservava ad età inferiori. L’età superiore ai 35 anni individuava solo il 30% dei feti affetti da S. di Down, perché anche se ad età inferiori il rischio è più basso, all’epoca erano molto ma molto più numerose le gravidanze delle più giovani.

Oggi che nel mondo occidentale c’è un’inversione di tendenza, ed è molto elevato il numero di gravide di età superiore a 35 anni (e continua ad aumentare), questa strategia esporrebbe (e di fatto accade) ad un numero esagerato di amniocentesi con conseguente perdita di un esagerato numero di feti sani a causa delle indagini invasive. E comunque continuerebbero a nascere tanti feti affetti da sindrome di Down dalle gravide di età inferiore. Vale a dire un test con una sensibilità davvero scadente. Quindi si sono studiati test che potessero aggirare questo inconveniente.
Dapprima c’era il triplo test, che, eseguito correttamente a 4 mesi, aveva e ha tutt’oggi una sensibilità del 60%. Direi non ottimale, anche se, applicato ad una vasta popolazione di gravide, comunque consentiva di individuare un buon numero di feti affetti in pazienti di età inferiore a 35 anni che, in assenza di test, non avrebbero per niente fatto l’amniocentesi. Quindi comunque un buon risultato, ma ancora lontano dal nostro scopo di individuare se non tutti, quasi tutti i feti affetti.

Successivamente, grazie al miglioramento degli apparecchi ecografici, nonché dell’esperienza e soprattutto la diffusione a livello mondiale di tale tecnica non invasiva, che utilizza gli ultrasuoni, si sono potuti studiare tanti piccoli segni osservabili nei feti anche nei primi mesi di gravidanza e cioè in epoca utile per approfondire le indagini. Dapprima c’era solo la plica nucale, che, se spessa, aumentava il rischio di Sindrome di Down; successivamente si aggiunsero altri segni, alcuni più evidenti, altri più piccoli e difficili da individuare.

Tra questi la translucenza nucale, la NT (nucal translucency degli angloassoni), ha assunto particolare valore. Si tratta di una piccola area di edema dietro la nuca del fetolino di tre mesi, che i feti affetti da cromosomopatia (e anche da cardiopatia) hanno più spessa. Si è individuato un collegamento molto stretto fra spessore di tale translucenza e rischio di Sindrome di Down, correlabile ad età della paziente e all’epoca gestazionale. Cioè si sono stilate delle curve e degli algoritmi per calcolare il rischio di Sindrome di Down partendo dallo spessore della NT e considerando età della paziente, epoca gestazionale ed altri fattori come la frequenza cardiaca.

Il metodo per tale calcolo si è affinato sempre di più scoprendo e valutando altri segni, fra i quali i più noti sono le ossa nasali, la valvola tricuspide, il dotto venoso, l’angolo facciale, ecc. Inoltre i ricercatori hanno descritto tanti altri segni non patologici anche al 4° e 5° mese, come i focus iperecogeni intracardiaci, la dilatazione della pelvi renale del feto, le cisti dei plessi corioidei, che hanno inizialmente allarmato molto, ma che poi si sono ridimensionati e definiti “soft markers”. Si è visto infatti che, quando isolati, sono di scarso valore, ma che assumono maggior valore se associati in vario modo. Lo stesso significato si può dare a piccole malformazioni come l’arteria ombelicale unica, labioschisi, piede torto, ecc.

Contemporaneamente si sono studiati i test biochimici, eseguibili su un campione di sangue della gestante, anzi si sono affinati, in quanto già il triplo test era un test biochimico. Il duo test è attualmente fra questi il più noto, e consiste nel dosaggio di due marcatori fetali, la free-beta-HCG e la PAPP-A. Anche in questo caso, con l’osservazione nel tempo di un gran numero di feti e dell’esito alla nascita, si sono costruite delle curve di distribuzione delle mediane di questi marcatori. Dalla valutazione computerizzata dei valori e dal rapporto fra i due marcatori si è stabilita la distribuzione delle gravide con un feto normale e la distribuzione invece di quelle con un feto affetto. Tale calcolo è stato anche affinato considerando fattori come l’abitudine del fumo, l’epoca gestazionale, il peso e l’età della gravida, ed altri: questo è il motivo delle tante domande, quando andate a fare il prelievo per il duo test. Le due distribuzioni, dei feti affetti e dei feti non affetti, si scostano in modo significativo, anche se non sono del tutte separate, o avremmo trovato la soluzione finale.

Quindi anche il duo test è in grado di calcolare il rischio per sindrome di Down, sempre non trascurando il fattore età, che rappresenta comunque il dato di partenza dal quale si calcola il rischio con il test successivo. Si è quindi calcolato che il test ecografico da solo, o meglio associato all’età, ha una sensibilità del 70% e anche il test biochimico ha una sensibilità del 70%. Ma eseguendo i due test assieme, combinandoli e correlandone i risultati, si è raggiunta una sensibilità che ha toccato il 90%, quindi un ottimo risultato. Nessun altro test di screening in medicina ha una sensibilità così elevata. E ancora c’è chi dice che è “inaffidabile”!!!

Esistono anche altri test, o meglio altre sequenze di test, che prevedono per esempio l’integrazione di test aggiuntivi dopo quello del primo trimestre, da effettuarsi al 4° mese, ma si è visto che, a fronte di miglioramenti della sensibilità di 1-3 punti, per esempio dal 90% al 92-93%, comportano un dispendio di risorse e tempo, ansia e stress notevoli, che non sono bilanciati da un aumento significativo di diagnosi rispetto al solo duo test biochimico con la translucenza nucale, né riducono le amniocentesi.

Quanto finora spiegato parte comunque dall’ammissione che i vari test, e soprattutto le indagini di laboratorio e l’ecografia, siano eseguiti allo stato dell’arte da personale ben qualificato e con esperienza in tale settore. Infatti non ho detto ancora che il calcolo cruciale di quel numerino che esprime il rischio finale, derivante da tutte queste cose che ho enumerato e descritto, viene eseguito dal computer, o meglio da un software molto sofisticato, che non solo riesce a considerare tutti i fattori, ma è continuamente aggiornato grazie ai tantissimi casi esaminati in tutto il mondo.

Sono sicuramente molteplici i vari software e ovviamente ogni autore giura che il suo è il migliore. Alcune ditte che producono gli strumenti e i reagenti per le indagini biochimiche forniscono un proprio software, poi ci sono quelli delle società scientifiche, come la Fetal Foundation di Londra che fa capo al Prof Nicolaides, oppure lo SCA test italiano, e altri ancora europei, americani, ecc. Sono tutti progettati bene, anche perché sono realizzati da esperti di matematica statistica, pur se con dati di tipo medico, e quindi a mio avviso non si può in nessun caso fare la differenza e affermare che uno può essere migliore dell’altro.

Quello che fa la differenza è la professionalità, la serietà e anche la passione di chi esegue il test, sia il biochimico, che comunque è realizzato da apparecchi seppur azionati dall’uomo, ma soprattutto il test ecografico. Ne dico una per tutte: se la misura della NT, la translucenza nucale, o il rilievo degli altri segni, come le dimensioni del feto, vengono effettuate in maniera approssimativa o talvolta del tutto sbagliata, se ne va a pallino tutto il sofisticato calcolo computerizzato. Ed ecco che allora senti dire “non farlo questo test; ci sono tanti falsi positivi; tizia ha fatto il test eppure le è nato un feto con sindrome di Down; mi hanno fatto spaventare per niente; mi hanno sbagliato il test” e forse su quest’ultima osservazione potrebbero aver ragione.
Ma test sbagliato non è quello delle 249 su 250, spaventatissime, che fanno l’amniocentesi, di cui una sola ha il feto affetto. Semmai test sbagliato è quello delle 1000 che hanno avuto un buon risultato con un test fatto male e che, solo per pura fortuna, hanno avuto un feto sano, senza spaventarsi dopo il test.

Come fare allora? Informarsi se il centro dove si intende rivolgersi ha operatori esperti, che curriculum hanno, dove hanno eseguito la loro formazione, se hanno un qualche accreditamento di una riconosciuta società scientifica, soprattutto se hanno a cuore l’idea di ridurre e non di aumentare i test invasivi. Un test deve avere lo scopo di migliorare e non di peggiorare la salute offerta ai pazienti che lo scelgono.

Se si viene a conoscenza di un gran numero di test positivi e di tante amniocentesi/villocentesi indotte dal test eseguito da un dato centro è possibile che vi sia interesse a indurvi a fare l’amniocentesi. Se invece vedete che l’operatore che fa il counselling, cioè che vi dà tutte le spiegazioni, e ha l’obbligo di farlo, ha in cuore l’idea di evitarvi l’amniocentesi, invece che trovare il pretesto per farvela, allora quello è un buon professionista, che conosce bene e condivide i risultati dell’evidenza scientifica.

Guardate anche i referti oppure come vi sono illustrati. Sono chiari? Avete capito tutto? O andate via nel panico più totale, non avendo capito un bel niente, o peggio essendovi fatta l’idea che tanto vale e in ogni caso fare l’amniocentesi? Scrivete una e-mail a GravidanzaOnLine e a tanti altri siti, riportando minuziosamente tutti i numeretti, spiegando ogni cosa e sperando in un santo che vi dica “tranquilla, è tutto a posto”? Beh allora non avete avuto un buon test, perché è mancato un adeguato ed efficace counselling che vi spiegasse il vero significato di quel referto.
E chi non è in grado di farvelo capire, forse (Einstein docet) non lo ha capito neanche lui… perché non è proprio semplice semplice.