Anonimo

chiede:

Buongiorno, mi rivolgo a voi in quanto ho una questione molto arsa da sottoporvi per un altro parere. Tramite analisi del DNA (in quanto eravamo all’interno di un programma di fecondazione assistita) abbiamo scoperto che mio marito (37 anni) è portatore sano di fibrosi cistica con la mutazione 2789+5G>A ed io (38 anni) ho scoperto che in prima analisi non ero portatrice di alcuna mutazione, ma nelle analisi di secondo livello è comparsa una mutazione rara che è la 4375-7delT. Abbiamo avuto consulenza genetica presso l’ospedale S. Anna di Torino e la genetista che ci seguiva ci ha riassunto questo rispetto alla combinazione delle nostre mutazioni in quanto io ero rimasta incinta, dopo anni di tentativi, ma in maniera del tutto naturale dato che avevamo abbandonato il percorso di procreazione assistita, l’anno scorso: “3 software differenti che riproducono il possibile effetto di tale delezione predicono la produzione di una proteina alterata, per un probabile effetto sul sito di splicing dell’esone 24, con la conseguente mancanza del frammento corrispondente all´esone 24 in una certa percentuale di proteina. Le proteine CFTR più corte formano meno canali del cloro, e la combinazione con la mutazione 2789+5G>A, che è un’altra mutazione nel sito di splicing dell’introne 14b, potrebbe portare alla produzione di varianti anomale del canale con conseguente malfunzionamento. Non è possibile al momento attuale prevedere con certezza la sintomatologia clinica dei soggetti che hanno entrambe le mutazioni 2789+5g e 4375-7delT, ma la probabilità di non presentare alcuna forma (anche atipica) di fibrosi cistica pare molto bassa”. In questa analisi ci era anche stato scritto che l’unico caso di persona che aveva la mia stessa mutazione (4375-7delT) era una bambina inglese che era malata di fibrosi cistica. Per questo motivo dato che anche a voce ci erano stati dati degli scenari apocalittici della malattia della bambina che avevo in grembo abbiamo optato per l’interruzione di gravidanza il 08/10/2010. Successivamente ho chiesto alla “fondazione per la ricerca sulla fibrosi cistica-onlus” di che tipo di gravità, secondo loro poteva essere la combinazione delle nostre mutazioni e il 04/03/2011 mi hanno risposto all’interno della loro rubrica “domande e risposte” : E’ difficile fare previsioni accurate a livello individuale in base al tipo di mutazioni CFTR, soprattutto per quanto riguarda le manifestazioni polmonari della malattia FC. 2) La difficoltà è tanto maggiore quanto più è rara la mutazione di cui si discute 3) In questo caso ci sembra opportuno sottolineare che 2789+5G->A è una vera e propria mutazione, considerata appartenente al gruppo delle mutazioni “lievi”. E’ attribuita alla classe IV o V delle mutazioni, delle quali si sa che in linea di massima sono in grado di conferire normalità della situazione pancreatica: si possono leggere notizie dettagliate nella risposta “Ancora sulla mutazione 2789+5G>A”, del 19/10/2010. 4) Ma si sa pochissimo riguardo alla 4375-7delT: abbiamo trovato pochi ragguagli solo sul Data Base NordAmericano e ci preme sottolineare che in base a quanto descritto ci sembra molto incerto che sia una vera e propria mutazione. Infatti, è stata segnalata da ricercatori inglesi in una bambina di 11 anni che aveva test del sudore borderline. Però non presentava sintomi di malattia, non è stata sottoposta a nessun tipo di indagine clinica, e aveva nel genotipo, accanto alla 4375-7delT un’altra variante del gene CFTR di dubbio significato e oltre a queste anche la mutazione DF508. Insomma, un assetto genetico molto strano e poco approfondito (nessuna indagine nei genitori, nessuna distinzione su quale cromosoma fossero presenti le varianti di incerto significato). Per giunta, questa bambina aveva un fratello che viene descritto, lui si, come certamente affetto da FC e con genotipo sicuramente indicante la malattia: era omozigote per la mutazione DF508, quindi aveva un quadro genetico diverso dalla sorella. Non abbiamo trovato altre informazioni pubblicate. In questi casi il laboratorio che ha diagnosticato la 4357-7del T come “mutazione” dovrebbe portare evidenze, per esempio il fatto che è a conoscenza della presenza di 4375-7delT in un soggetto con diagnosi certa di malattia FC; oppure dovrebbe affidare ad un esperto di genetica FC e ad un colloquio di consulenza genetica la necessità di mettere la coppia di fronte all’incertezza della risposta. Mi pare di capire che ci siano due approcci alla questione autorevoli, ma differenti, anzi opposti. L’uno dice che le due mutazioni portano sicuramente alla malattia, senza specificare di che tipo di gravità potrebbe essere, l’altro che non si è nemmeno certo che la mia sia una vera e propria mutazione che porti alla malattia della fibrosi cistica e mi pare anche di capire che comunque sarebbe di tipo lieve e non grave. Dato che vorrei riprovare ad avere un bimbo, vorrei avere altre opinioni in merito e riuscire a capire se la mia è o non è una mutazione della fibrosi cistica. Grazie

Gentile Claudia, la scienza è un’attività che cresce di minuto in minuto con l’accrescersi delle conoscenze e delle persone che producono conoscenza; la genetica molecolare è una scienza di frontiera, per la quale questa osservazione vale a maggior ragione. Le varianti genetiche rare si chiamano varianti perché non siamo ancora in grado di attribuire loro un chiaro significato clinico, quindi temo che nessuno nel suo caso potrà darle risposte certe dal momento che tali risposte non esistono. L’approccio del sant’Anna è cautelativo ed è quello di dire che molto probabilmente il probando non disporrà di una proteina CFTR perfettamente funzionante e che quindi un certo quadro clinico si potrebbe instaurare, ma è umanamente impossibile da parte dei colleghi fornire informazioni su una combinazione allelica praticamente quasi mai descritta in vivo. Sulla risposta che ha ricevuto dall’associazione posso solo notare che le due mutazioni vengono valutate in modo indipendente l’una dall’altra e non in combinazione allelica.
Aggiungo infine che tutte le volte che siamo di fronte a fenotipi blandi o borderline, lo stato di salute generale del soggetto può essere fortemente influenzato (in positivo o in negativo) dalla presenza/assenza di comorbilità (presenza contemporanea di due o più stati patologici) o di stati fisiologici concomitanti.
Mi sarebbe piaciuto esserle di maggiore aiuto.
Cordialmente

* Il consulto online è puramente orientativo e non sostituisce in alcun modo il parere del medico curante o dello specialista di riferimento

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