MTHFR e fecondazione assistita

Egregia Signora,
gli esami che lei ha fatto rientrano nei test per la trombofilia ereditaria.
Le trombofilie ereditarie (predisposizione genetica alla trombosi) sono un
gruppo di patologie caratterizzate dalla tendenza a soffrire di episodi
trombotici. Si ha un evento trombotico, venoso o arterioso, quando il sangue
(anche in piccole quantità) si coagula all’interno di un vaso sanguigno,
aderisce alla sua parete e lo ostruisce in maniera parziale o completa,
impedendo il flusso del sangue. Il coagulo prende il nome di trombo.
Nella maggior parte dei casi si tratta di difetti o alterazioni di uno o più
fattori della coagulazione del sangue. La coagulazione e’ un processo molto
complesso che prevede l’intervento in successione di molti fattori
(proteine) diversi. Si tratta di un evento a cascata, una specie di reazione
a catena.
I geni, oggi noti, di suscettibilità alla trombosi sono delle varianti
geniche (mutazioni puntiformi ad un singolo nucleotide) che presentano una
tale frequenza nella popolazione da essere considerate delle varianti
polimorfiche. I geni in considerazione sono quelli relativi al fattore V di
Leiden, al fattore II della coagulazione (protrombina) ed il gene MTHFR
(Metilentetraidrofolatoreduttasi.
Lo studio delle varianti geniche di questi tre geni è indicata in:
Soggetti con precedenti episodi di tromboembolismo venoso o trombosi
arteriosa;
Donne che intendono assumere contraccettivi orali;
Donne con precedenti episodi di trombosi in gravidanza;
Donne con poliabortività • Donne con precedente figlio con DTN ( difetto
tubo neurale);
Gestanti con IUGR, tromboflebite o trombosi placentare;
Soggetti diabetici.
Il fattore V attivato è un cofattore essenziale per l’attivazione della
protrombina (fattore II) a trombina. Il suo effetto pro-coagulante è
normalmente inibito dalla Proteina C attivata che taglia il fattore V
attivato in tre parti. Un sito di taglio è localizzato nell’aminoacido
arginina alla posizione 506.
Una mutazione del gene che codifica per il fattore V, a livello della
tripletta nucleotidica che codifica per l’arginina in 506 ( nucleotide
1691), con sostituzione di una G (guanina) con una A ( adenina), comporta la
sostituzione dell’arginina con un altro aminoacido, la glutammina che
impedisce il taglio da parte della Proteina C attivata. Ne consegue una
resistenza alla proteina C attivata (APC) nei test di laboratorio ed una
maggiore attività pro-coagulante del fattore V attivato che predispone alla
trombosi. Tale variante G1691A è definita variante di Leiden (località in
cui fu scoperta), ed ha una frequenza genica dell’ 1,4-4,2% in Europa con
una frequenza di portatori in eterozigosi in Italia pari al 2-3%, mentre l’omozigosità per tale mutazione ha un’incidenza di 1:5000. I soggetti
eterozigoti hanno un rischio 8 volte superiore di sviluppare una trombosi
venosa, mentre gli omozigoti hanno un rischio pari ad 80 volte. Tale evento
trombotico è favorito in presenza di altre condizioni predisponenti quali la
gravidanza, l’assunzione di contraccettivi orali (rischio aumentato di 30
volte negli eterozigoti e di alcune centinaia negli omozigoti), gli
interventi chirurgici. In gravidanza una condizione genetica di eterozigosi
per il Fattore Leiden è considerata predisponente all’aborto spontaneo, alla
eclampsia, ai difetti placentari , alla Sindrome HELLP (emolisi, elevazione
enzimi epatici, piastrinopenia).
Tali manifestazioni sarebbero legate a trombosi delle arterie spirali
uterine con conseguente inadeguata perfusione placentare. I soggetti
portatori di mutazione del Fattore V di Leiden dovrebbero pertanto
sottoporsi a profilassi anticoagulativa in corso di gravidanza o in funzione
di interventi chirurgici ed evitare l’assunzione di contraccettivi orali.
La protrombina o fattore II della coagulazione svolge un ruolo fondamentale
nella cascata coagulativa in quanto la sua attivazione in trombina porta
alla trasformazione del fibrinogeno in fibrina e quindi alla formazione del
coagulo. È stata descritta una variante genetica comune nella regione non trascritta
al 3′ del gene che è associata ad elevati livelli di protrombina funzionale
nel plasma e conseguente aumentato rischio di trombosi, specie di tipo
venosa. Trattasi di una sostituzione di una G (guanina) con una A (adenina)
alla posizione 20210 (G20210A), una regione non trascritta del gene dalla
parte del 3′ che è sicuramente coinvolta nella regolazione genica
post-trascrizionale, quale la stabilità dell’RNA messaggero o con una
maggiore efficienza di trascrizione del messaggero stesso.
La frequenza genica della variante è bassa (1,0-1,5%) con una percentuale di
eterozigoti del 2-3%. L’omozigosi è rara. Per gli eterozigoti c’è un rischio
aumentato di 3 volte di sviluppare una trombosi venosa, di 5 volte per
l’ictus ischemico, di 5 volte per infarto miocardico in donne giovani, di
1,5 volte per gli uomini, di 7 volte nei diabetici, di 10 volte per trombosi
delle vene cerebrali e di 149 volte in donne che assumono contraccettivi
orali.
La metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella
trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato che
serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a
metionina tramite l’intervento della vitamina B12.
Rare mutazioni ( trasmesse con modalità autosomica recessiva) possono
causare la deficienza grave di MTHFR con attività enzimatica inferiore al
20% e comparsa di omocisteinemia ed omocistinuria e bassi livelli plasmatici
di acido folico. La sintomatologia clinica è grave con ritardo dello
sviluppo psico-motorio e massivi fenomeni trombotici.
Accanto alla deficienza grave di MTHFR è stato identificato un polimorfismo
genetico comune, dovuto alla sostituzione di una C (citosina) in T (timina)
al nucleotide 677 (C677T), che causa una sostituzione di una alanina in
valina nella proteina finale ed una riduzione dell’attività enzimatica della
MTHFR pari al 50%, fino al 30% in condizioni di esposizione al calore
(variante termolabile).Tale variante comporta livelli elevati nel sangue di
omocisteina specie dopo carico orale di metionina. La frequenza genica in
Europa della mutazione è del 3-3,7% che comporta una condizione di
eterozigosi in circa il 42-46% della popolazione e di omozigosi pari al
12-13%.
Livelli aumentati di omocisteina nel sangue sono oggi considerati fattore di
rischio per malattia vascolare, (trombosi arteriosa) forse attraverso un
meccanismo mediato dai gruppi sulfidrilici sulla parete endoteliale dei
vasi. Inoltre in condizioni di carenza alimentare di acido folico la
variante termolabile della MTHFR porta a livelli molto bassi l’acido folico
nel plasma ed è pertanto un fattore di rischio per i difetti del tubo
neurale nelle donne in gravidanza. Condizioni di eterozigosi doppia, specie
con la variante Leiden del fattore V comporta o della variante 20210 della
protrombina, può aumentare il rischio relativo per il tromboembolismo
venoso, già alto per la presenza dell’altra variante.
Rimango a sua disposizione