Anonimo

chiede:

Salve, ho quasi 36 anni e sono già mamma di una bimba di 4 anni affetta da SAG. Mio marito ed io stiamo valutando la possibilità di avere un altro bambino tenendo conto del fatto che anch’esso potrebbe essere affetto da Sag, ma la cosa che più ci preoccupa è, oltre all’età (quasi 36 anni io e quasi 37 lui), anche il grado di parentela che ci lega, la mia bisnonna e suo nonno erano fratelli. Nelle nostre famiglie non sono stati finora riscontrati problemi di carattere genetico (escludendo mia figlia) o cromosomico.Crede sia necessario effettuare delle indagini preventive oppure accantonare del tutto l’idea di avere un altro bimbo?
Grazie,

Redazione

risponde:

Egregia Signora Laura,
La Sindrome Adreno Genitale (SAG) è una malattia ereditaria che colpisce entrambi i sessi. Si chiama anche iperplasia congenita del surrene.
È causata da un difetto enzimatico trasmesso geneticamente, che riguarda la sintesi di due importanti ormoni: il cortisolo e l’aldosterone, prodotti nelle ghiandole del surrene.
Il cortisolo è il principale ormone della famiglia dei glucocorticoidi: ha l’effetto di aumentare la degradazione dei grassi e delle proteine e di indurne la trasformazione in zuccheri e riserve di glicogeno.
L’aldosterone è il principale ormone della famiglia dei mineralcorticoidi. Agisce sul rene, dove regola l’assorbimento di sodio e l’escrezione di potassio, contribuendo così a bilanciare la quantità di sali presenti nell’organismo.
I mineralcorticoidi e i glucocorticoidi sono prodotti nelle ghiandole surrenali e, riversati nel sangue, vanno ad agire in diversi organi e tessuti.
Esistono forme diverse di SAG:
-forma classica con perdita di sali
-forma classica virilizzante semplice
-forma non classica ad insorgenza tardiva
-forma non classica criptica
Nella forma classica con perdita di sali il deficit enzimatico è totale e di conseguenza risultano carenti sia il cortisolo sia l’aldosterone. Il quadro clinico, che insorge precocemente dopo la nascita, è dominato dalle manifestazioni causate dalla carenza di entrambi gli ormoni: nel primo mese di vita infatti il neonato, sia maschio che femmina, presenta vomito, diarrea, perdita di peso, disidratazione e shock. La virilizzazione, causata dall’eccesso di androgeni durante la vita intrauterina, alla nascita è evidente solo nelle femmine. Fin dalla vita fetale infatti l’eccessiva quantità di ormoni androgeni circolanti interferisce sui fenomeni di formazione dell’apparato genitale; nei soggetti di sesso femminile pertanto le grandi labbra si possono saldare più o meno completamente a dar luogo a una formazione simile allo scroto, il clitoride aumenta nettamente di dimensioni (ipertrofia clitoridea) sino ad assumere nei casi più gravi l’aspetto di un pene, mentre le vie urinarie e la vagina possono riunirsi in una sola cavità (seno urogenitale) con un unico sbocco all’esterno, spesso alla base del clitoride. Nei maschi non trattati o trattati inadeguatamente si ha nei primi anni di vita uno sviluppo precoce dei genitali esterni (pene di dimensioni superiori in relazione all’età, con testicoli di proporzioni infantili), comparsa di peluria pubica anticipata ed una crescita accelerata. Tutte queste modificazioni riguardano soltanto i genitali esterni; i genitali interni, invece, (nell’uomo i testicoli e le vie spermatiche, nella donna l’utero, le ovaie e le tube) non vengono danneggiati da questo squilibrio ormonale e si sviluppano perciò regolarmente, in accordo con il sesso genetico.
Nella forma classica virilizzante semplice sono generalmente assenti manifestazioni da deficit di cortisolo e di aldosterone ed i disturbi sono dovuti principalmente all’eccesso di ormoni androgeni (iperandrogenismo). Nelle femmine, le manifestazioni cliniche sono quelle di un pseudoermafroditismo: come nella forma classica con perdita di sali, vi è sempre alla nascita un certo grado di virilizzazione dei genitali esterni. Successivamente si può rilevare la comparsa prematura di peluria pubica ed ascellare, di acne ed uno sviluppo delle masse muscolari e della tonalità della voce in senso maschile con una crescita accelerata. Sebbene, come già ricordato, i genitali interni siano femminili, lo sviluppo mammario e la comparsa di un ciclo mestruale non si verificano fino a quando l’eccessiva produzione di androgeni non venga soppressa da una adeguata terapia. Nei maschi, che sono apparentemente normali alla nascita, possono presentarsi in seguito precocità sessuale e fisica entro i primi anni di vita con statura elevata per l’età, aumento di dimensioni del pene con testicoli infantili, peluria pubica e ascellare. In generale, in entrambi i sessi, per effetto dell’eccessiva quantità degli ormoni androgeni in circolo, l’età ossea risulta avanzata rispetto all’età cronologica; come risultato la statura finale è inferiore alla media, perché la chiusura prematura delle epifisi ossee (i punti in cui si accresce l’osso) determina un arresto di crescita in tempi relativamente brevi.
Le persone affette dalla forma non classica ad insorgenza tardiva accusano manifestazioni conseguenti all’iperandrogenismo in misura estremamente variabile ed in epoca sempre posteriore alla nascita. Si può dunque avere la comparsa precoce di peluria pubica ed ascellare, modeste accelerazioni della crescita e della maturazione scheletrica, acne, irsutismo (peluria nel corpo), strie cutanee, lieve ipertrofia clitoridea e policistosi ovarica.
La forma non classica criptica (cioè nascosta) è completamente asintomatica e viene riconosciuta quasi unicamente nel corso di studi genetici e con l’esecuzione di test ormonali nei familiari di pazienti affetti da deficit del 21-idrossilasi. In questi casi, tali indagini danno risultati simili a quelli riscontrabili nei pazienti con forma a insorgenza tardiva. Le persone affette possono svolgere tutte le attività lavorative, sportive, ricreative che desiderano. La patologia non comporta alcuna limitazione. La SAG non ha alcun effetto sulle capacità intellettive dei pazienti. Le bambine sottoposte a intervento di chirurgia plastica ricostruttiva da adulte hanno una normale vita sessuale. Tutti i pazienti affetti da SAG correttamente trattati possono avere figli.
Nella forma più frequente di SAG (circa il 95% dei casi) l’alterazione genetica consiste nel deficit dell’enzima 21-idrossilasi. Il gene della 21-idrossilasi è localizzato sul cromosoma 6. Le alterazioni del gene che possono essere responsabili della malattia sono diverse. In genere esiste una buona correlazione tra le alterazioni del gene e la gravità della malattia: ad una alterazione “grave” del gene che determina un’assente o estremamente ridotta attività enzimatica corrisponde una forma “grave” di malattia (classica con perdita di sali o virilizzante semplice); ad una alterazione “più lieve” del gene con una ridotta ma conservata attività enzimatica corrisponde una forma “più lieve” di malattia (non classica). Il 21-idrossilasi è responsabile di una delle tappe che portano alla sintesi di cortisolo e aldosterone; il deficit dell’enzima blocca quindi la “catena di montaggio” che normalmente porta alla produzione di questi ormoni e ne causa quindi una ridotta sintesi.
La Sindrome Adreno Genitale si trasmette con una modalità ereditaria che si chiama autosomica recessiva. Una persona presenta i sintomi della malattia solo se possiede un’alterazione in entrambe le copie del gene – una condizione detta di omozigote (ad eccezione dei cromosomi sessuali, ognuno di noi possiede 2 copie di ogni cromosoma – una materna e una paterna – e quindi 2 copie di ogni gene). Chi invece ha una copia del gene normale e una alterata – eterozigote – è un portatore sano e generalmente non presenta alcun sintomo. Quindi un bambino può nascere malato solo se riceve una copia difettosa del gene da ciascuno dei genitori, entrambi portatori sani dell’alterazione genetica. Una coppia di portatori sani avrà il 25% di probabilità, ad ogni gravidanza, di concepire un figlio o una figlia malati, il 50% di avere un figlio o una figlia portatori sani, il 25% di avere un figlio o una figlia sani non portatori.
In un soggetto che presenti un sospetto clinico, la diagnosi di SAG da deficit di 21-idrossilasi viene posta valutando il valore plasmatico di 17-idrossi-progesterone basale (molto elevato nelle forme classiche) o dopo stimolo con ACTH. . L’ecografia, la TAC e la risonanza magnetica possono essere utilizzate, nei casi dubbi, come indagini molto importanti per discriminare la Sindrome Adreno Genitale dai tumori surrenalici o testicolari. L’indagine genetica non è di solito necessaria per la diagnosi di malattia, che è prevalentemente clinica ed ormonale. È invece utile eseguirla in casi selezionati ai fini di un’adeguata consulenza genetica. È preferibile che il suggerimento circa l’opportunità dell’indagine genetica sia formulato dallo specialista o dal genetista di concerto con i colleghi del laboratorio dove viene eseguito l’esame. In Italia esistono alcuni laboratori di biologia molecolare dove è possibile eseguire l’indagine del gene della 21-idrossilasi. Da alcuni anni nelle gravidanze a rischio è possibile eseguire la diagnosi prenatale per rivelare se il feto ha ereditato la malattia. L’analisi si effettua sul DNA estratto dai villi coriali. Se il cariotipo e l’esame molecolare (tipizzazione HLA o analisi diretta del gene della 21-idrossilasi) mostrano che il nascituro è una femmina e che ha ereditato entrambe le copie del gene malato, è possibile intervenire ancora prima della nascita con una terapia farmacologica per minimizzare la virilizzazione. In alcuni paesi e in Italia, in alcune regioni, è stato recentemente introdotto lo screening neonatale per la Sindrome Adreno Genitale. Esso consiste nel dosaggio dei livelli plasmatici del 17-idrossi-progesterone su una goccia di sangue, in terza, quarta giornata di vita. Ciò permette, già nelle prime due, tre settimane dalla nascita, di fare diagnosi di Sindrome Adreno Genitale in tutti i soggetti che sono affetti dalla forma classica, la più grave, e intervenire così precocemente.
Quali esami genetici ha fatto? Ha fatto l’esame del cariotipo?
Cordialmente
dr Cosimo Barletta

* Il consulto online è puramente orientativo e non sostituisce in alcun modo il parere del medico curante o dello specialista di riferimento

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