Quando il cervello non regola la fame: cos'è la sindrome di Prader-Willi

La fame è uno dei bisogni naturali, una necessità che tutti gli esseri umani hanno e che è fondamentale per sopravvivere. È infatti quel bisogno che porta ogni persona, neonati compresi, ha nutrirsi. Nei bambini piccoli questa necessità è frequente, ma poi andrà stabilizzandosi nel tempo. Ci sono però casi in cui il neonato non riesce a mangiare a sufficienza, come dovrebbe. Quando questo avviene il neonato ha difficoltà di suzione e cresce poco, ma con il passare del tempo va incontro a un aumento esagerato dell’appetito (iperfagia). È così che l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù spiega l’andamento in due fasi della sindrome di Prader-Willi, una malattia congenita che colpisce un bambino ogni 15000-25000 e che è la causa più frequente di obesità genetica.

Cos’è la sindrome di Prader-Willi

La sindrome di Prader-Willi nasce da un’alterazione della regione 15q11.2-q13, un tratto del cromosoma 15. In questa regione si trovano geni che funzionano solo se ereditati dal padre. Il fenomeno si chiama imprinting genomico e indica che alcuni geni si attivano o restano silenti a seconda che provengano dalla madre o dal padre. Nella sindrome di Prader-Willi, i geni paterni di questa regione risultano assenti o silenziati.

Come riportato in uno studio pubblicato su GeneReviews, il meccanismo più frequente, presente nel 60-70% dei casi, è la delezione, cioè la perdita di un tratto del cromosoma 15 di origine paterna. Nel 20-30% dei casi la causa è la disomia uniparentale materna, quando il bambino eredita entrambe le copie del cromosoma 15 dalla madre e nessuna dal padre. In meno del 5% dei casi la causa è un difetto del centro dell’imprinting, la porzione di DNA che regola l’attivazione dei geni della regione.

Oltre ai rischi legati all’alimentazione (quindi obesità grave e iperfagia), le persone con la sindrome di Prader-Willi hanno, come spiegato da Orphanet, un rischio maggiore di difficoltà di apprendimento, disturbi psichiatrici gravi, problemi comportamentali e scarze competenze sociali.

Come si manifesta

Alla nascita il segno più evidente, presente in quasi tutti i neonati con la sindrome di Prader-Willi, è l’ipotonia. Il tono muscolare ridotto rende difficile la suzione e spesso il bambino non riesce ad alimentarsi a sufficienza da solo. In molti casi serve un sondino naso-gastrico, un piccolo tubo che porta il latte direttamente allo stomaco, per garantire una crescita adeguata nelle prime settimane o nei primi mesi di vita.

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Altri segni tipici di questa sindrome sono il pianto debole, una scarsa reattività, movimenti fetali ridotti già in gravidanza e genitali poco sviluppati sia nei maschi sia nelle femmine. Nei maschi è frequente il criptorchidismo, la mancata discesa dei testicoli nello scroto.

Il passaggio dalla difficoltà ad alimentarsi della prima infanzia alla fame incontrollabile degli anni successivi dipende dall’ipotalamo, l’area del cervello che regola fame, sazietà, temperatura corporea e diversi ormoni. Nella sindrome di Prader-Willi l’ipotalamo non funziona come dovrebbe e questo altera i segnali che normalmente indicano al cervello quando smettere di mangiare. Nella letteratura scientifica sono descritte sette fasi nutrizionali attraverso cui passano la maggior parte delle persone con la sindrome di Prader-Willi:

• primi mesi di vita – difficoltà ad alimentarsi
• tra i 9 e i 25 mesi – appetito migliora e la crescita diventa regolare
• dai 2 anni e mezzo – il peso comincia ad aumentare anche senza un eccesso di appetito
• dopo i 4-5 anni – compare un aumento dell’appetito, ma il bambino riesce ancora a sentirsi sazio
• dagli 8 anni in poi – si stabilizza una fame che raramente si placa

L’ultima fase è quella che, nella maggior parte dei casi, accompagna la persona per il resto della vita. Nei soggetti con la sindrome di Prader-Willi i neuroni che producono l’ossitocina (l’ormone coinvolto anche nel senso di sazietà) risultano ridotti nell’ipotalamo. La combinazione di questi fattori porta a una fame che, a differenza della comune obesità, non nasce da una scelta comportamentale né si corregge con la sola forza di volontà.

Come si arriva alla diagnosi

Il sospetto clinico nasce osservando i sintomi comuni alla nascita. Quindi si avviano gli esami genetici, in modo particolare la metilazione. Questo è l’esame di riferimento per la sindrome di Prader-Willi perché individua l’assenza del contributo genetico paterno nella regione critica del cromosoma 15. Un risultato normale esclude la sindrome nel 99% dei casi. Il test di metilazione, però, non indica da solo quale meccanismo genetico abbia causato la malattia. Per questo si aggiungono altre analisi genetiche più mirate, come l’array oligo-SNP e l’MS-MLPA, in grado di distinguere una delezione da una disomia uniparentale o da un difetto dell’imprinting. Conoscere il meccanismo preciso è importante anche per stimare il rischio che un futuro fratello o una futura sorella nascano con la stessa sindrome, un rischio che varia da meno dell’1% fino al 50% a seconda della causa genetica.

Le cure e i trattamenti disponibili oggi

Non esiste una cura che risolva la sindrome di Prader-Willi. Il trattamento, che richiede il contributo di diversi professionisti (pediatra, endocrinologo, nutrizionista, fisioterapista, logopedista e, con la crescita del bambino e neuropsichiatra infantile), prevede innanzitutto la terapia con l’ormone della crescita. Questa terapia va iniziata idealmente entro il primo anno di vita e ha benefici significativi sulla statura finale, sulla composizione corporea, con più massa muscolare e meno massa grassa, e sulla forza motoria. È importante precisare che prima iniziare la terapia viene previsto uno studio del sonno, in quanto in una minoranza di casi l’ormone della crescita può aggravare le apnee notturne, soprattutto in presenza di tonsille o adenoidi ingrossate.

Per la gestione della fame incontrollabile, ci sono diversi approcci. Nel 2025 negli Stati Uniti è stato approvato il diazoxide choline, il primo farmaco specificamente indicato per l’iperfagia nella sindrome di Prader-Willi. In Europa, come spiegato dall’European Medicines Agency (EMA), l’azienda produttrice aveva presentato domanda di autorizzazione all’Agenzia Europea dei Medicinali, ma nel 2026 ha ritirato volontariamente la richiesta per motivi aziendali e strategici, non per problemi di sicurezza o efficacia. Al momento, quindi, questo farmaco non è disponibile in Europa e la gestione dell’iperfagia si basa soprattutto sul controllo dell’ambiente domestico, con dispense e frigoriferi chiusi a chiave, pasti strutturati e sorveglianza costante da parte della famiglia.

Resta fondamentale la diagnosi precoce della malattia. In questo modo è possibile avviare l’adeguata terapia già dopo i primi mesi, permettendo di migliorare la crescita, il comportamento alimentare e lo sviluppo psicomotorio del bambino.