La Sindrome di Pompe è una malattia genetica che può manifestarsi sia nei bambini (forma infantile) che negli adulti (forma tardiva).
Nel 1932 il patologo olandese Johann Cassianus Pompe descrisse per la prima volta il caso di una bambina di sette mesi morta per un enorme ingrossamento del cuore. Trovò i tessuti muscolari letteralmente sommersi di glicogeno, la forma di zucchero che il corpo usa come riserva energetica. Non sapeva ancora che stava descrivendo una malattia genetica che oggi porta il suo nome, né che grazie a quella sua scoperta è stato possibile individuare una terapia in grado di cambiarne la prognosi di quella patologia. Vediamo, quindi, più nel dettaglio cos’è, come si manifesta, quali i trattamenti disponibili della sindrome di Pompe e quanto questa patologia incide sulla qualità della vita di chi ne soffre.
La sindrome di Pompe, o glicogenosi di tipo II, è una malattia neuromuscolare rara che, come riportato dall’Associazione Italiana Glicogenosi (AIGLICO), colpisce circa 10.000 pazienti tra neonati, bambini e adulti di cui circa 300 solo in Italia. come spiegato dall’Osservatorio Malattie Rare, si tratta di una patologia cronica, debilitante e spesso mortale, che rientra tra le malattie da accumulo lisosomiale.
Ogni cellula muscolare contiene lisosomi, dei piccoli organi che producono, tra gli altri, l’enzima alfa-glucosidasi acida (GAA), che si occupa di spezzare le catene di glicogeno in unità di glucosio. Nella sindrome di Pompe il gene GAA (localizzato sul cromosoma 17) porta a delle mutazioni tali che riducono o annullano completamente questa funzione enzimatica. Il risultato, come descritto in questo studio, è un accumulo progressivo di glicogeno nei lisosomi che, gonfiandosi, finiscono per rompere la cellula muscolare. I muscoli più colpiti sono quelli cardiaco, scheletrico e respiratorio, ma l’entità del danno dipende da quanta attività enzimatica residua riesce a produrre il gene mutato. Quando l’attività è praticamente assente si ha la forma infantile classica (che è anche la più severa), mentre quando rimane una quota (anche piccola) si sviluppano le forme tardive. A oggi sono state descritte oltre 560 varianti nel gene GAA.
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La forma infantile classica della sindrome di Pompe è una delle malattie metaboliche neonatali più gravi. I sintomi compaiono entro le prime settimane di vita, spesso già nel primo mese, e si presentano:
L’aspetto più pericoloso è però il cuore. La cardiomiopatia ipertrofica massiva (un ispessimento abnorme delle pareti del muscolo cardiaco), è presente in quasi tutti i casi e compare già nelle prime settimane di vita. All’ecografia il cuore appare ingrandito, con le pareti così spesse da ostacolare il normale flusso di sangue.
Senza trattamento, la prognosi è fatale. Il diaframma e i muscoli intercostali, indeboliti dall’accumulo di glicogeno, non riescono a sostenere una respirazione efficace. Inoltre le frequenti polmoniti aggravano il quadro. La morte per insufficienza cardiorespiratoria avviene tipicamente entro il primo anno di vita, raramente oltre il secondo. Si tratta di una prognosi che la terapia enzimatica sostitutiva ha radicalmente trasformato, ma solo se la diagnosi arriva in tempo.
La forma a esordio tardivo (LOPD, Late-Onset Pompe Disease) può manifestarsi a qualsiasi età dopo il primo anno di vita, dall’infanzia all’età adulta. Il quadro clinico è profondamente diverso da quello infantile con il cuore che è quasi sempre non coinvolto e i principali sintomi sono:
In molti pazienti la dispnea notturna o l’affaticamento durante gli sforzi moderati sono i primi segnali, spesso fraintesi per anni. Il ritardo diagnostico nella forma tardiva è un problema grave. Uno studio pubblicato su Orphanet ha evidenziato che in Italia risultano diagnosticati solo 38 bambini e adolescenti con LOPD, a fronte di circa 350 casi attesi in base alle stime epidemiologiche. Questi numeri raccontano quanto sia difficile riconoscere la malattia in pazienti che non rientrano nel profilo classico del neonato gravemente ipotonico.
Proprio per la difficoltà della diagnosi è importante capire come riconoscere i primi segnali e come si struttura il percorso diagnostico della sindrome di Pompe.
Il primo step è il dosaggio dell’attività enzimatica dell’alfa-glucosidasi acida su un campione di sangue essiccato su carta bibula, il cosiddetto dried blood spot (DBS). Un valore di attività enzimatica ridotto o assente deve essere poi confermato con un test più affidabile su leucociti separati dal sangue periferico, che elimina il rischio di falsi positivi legati alla degradazione del campione durante il trasporto.
La conferma definitiva richiede l’analisi molecolare del gene GAA per identificare le due varianti, una per ciascun allele. Questo perché la sindrome di Pompe è autosomica recessiva, quindi entrambe le copie del gene devono essere alterate perché si manifesti la malattia. Nei casi in cui i test ematici non siano conclusivi, si può ricorrere a una biopsia cutanea per misurare l’attività enzimatica nei fibroblasti.
Lo screening neonatale esteso (SNE), invece, permette di identificare il deficit enzimatico pochi giorni dopo la nascita, prima che qualsiasi sintomo si manifesti, e di avviare il trattamento entro le prime 2-4 settimane di vita. I bambini identificati dallo screening hanno probabilità nettamente superiori di sopravvivere, di normalizzare la funzione cardiaca e di acquisire le tappe motorie rispetto a quelli diagnosticati dopo la comparsa dei sintomi.
In Italia la malattia di Pompe era già oggetto di screening in alcune regioni (Veneto, Puglia, Toscana, Friuli-Venezia Giulia, Abruzzo), con significative disparità di accesso a seconda della residenza. Il nuovo DPCM di aggiornamento dei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA), approvato dalla Conferenza Stato-Regioni nell’ottobre 2025, include la malattia di Pompe tra le 8 nuove patologie inserite nel pannello nazionale dello Screening Neonatale Esteso.
Il trattamento di riferimento per la sindrome di Pompe è la terapia enzimatica sostitutiva (ERT). L’enzima che il corpo non riesce a produrre correttamente viene sintetizzato in laboratorio e somministrato per infusione endovenosa, in modo che le cellule muscolari possano assorbirlo e usarlo per smaltire il glicogeno accumulato.
Il primo farmaco approvato è stato alglucosidasi alfa (Myozyme), autorizzato dall’EMA nel 2006 e rimborsato in Italia da AIFA per entrambe le forme della malattia. Il Myozyme ha rivoluzionato la prognosi della forma infantile classica. Nei bambini trattati precocemente la cardiomiopatia regredisce, molti raggiungono tappe motorie che senza trattamento sarebbero impossibili, e la sopravvivenza a lungo termine è diventata una possibilità concreta. Il problema è che solo una quota molto piccola dell’enzima infuso, meno dell’1%, riesce ad arrivare effettivamente al muscolo scheletrico. Con il tempo questo si traduce spesso in un beneficio che si stabilizza o addirittura diminuisce, nonostante il trattamento continui.
Per rispondere a questo limite, nel giugno 2022 la Commissione Europea ha autorizzato avalglucosidasi alfa (Nexviadyme). La scheda tecnica dell’EMA spiega che si tratta di un enzima di seconda generazione, modificato in modo da essere riconosciuto e assorbito dalle cellule muscolari con maggiore efficienza. Gli studi condotti hanno evidenziato come sia stato in grado di ottenere una riduzione della massa del ventricolo sinistro del 53,9% a 49 settimane (contro il 10,8% di Myozyme®) con miglioramenti superiori anche nella funzione respiratoria e nella capacità di camminare.
Dal 2023 è disponibile una terza opzione, la combinazione cipaglucosidasi alfa più miglustat (Pombiliti e Opfolda), approvata dall’EMA per gli adulti con forma tardiva. Funziona in modo diverso dagli altri farmaci perché accanto all’enzima ricombinante, un secondo farmaco assunto per bocca lo stabilizza nel sangue durante il trasporto, permettendogli di arrivare ai muscoli in quantità maggiore. I dati degli studi mostrano miglioramenti clinici mantenuti fino a due anni. Tutti questi farmaci richiedono in Italia un piano terapeutico rilasciato da centri di riferimento specializzati nelle malattie lisosomiali.
Un aspetto cruciale nella gestione della forma infantile classica è la valutazione del cosiddetto stato CRIM (Cross-Reactive Immunological Material), che misura se il paziente produce o meno qualche traccia della proteina GAA, anche se non funzionante. I pazienti CRIM-positivi producono una piccola quantità di proteina GAA nativa e quando ricevono l’enzima ricombinante per infusione, il sistema immunitario lo riconosce come simile a una struttura già presente nell’organismo e non lancia una risposta aggressiva. Nei pazienti CRIM-negativi, invece, il sistema immunitario non ha mai visto quella proteina e la riconosce come completamente estranea. In questi casi sviluppa anticorpi contro il farmaco, che ne neutralizzano l’efficacia terapeutica fino ad annullarla completamente.
Questa differenza ha implicazioni pratiche immediate. Prima di avviare la terapia enzimatica sostitutiva in un neonato con forma infantile classica, è indispensabile determinarne lo stato CRIM attraverso l’analisi genetica. I pazienti CRIM-negativi devono ricevere anche un protocollo di immunomodulazione preventiva con l’obiettivo di indurre una tolleranza immunitaria all’enzima prima che si sviluppino anticorpi neutralizzanti.
Uno degli aspetti più importanti e delicati delle malattie genetiche gravi è quello legato alla qualità della vita. Un tema delicato anche perché spesso la sopravvivenza non è sempre associata a un completo recupero di tutte le funzioni tipiche per quell’età. Per assicurare la migliore prognosi possibile è, come detto, necessario arrivare il prima possibile a una conferma diagnostica.
I bambini con forma infantile classica identificati dallo screening e trattati entro le prime 2-4 settimane di vita hanno una probabilità significativamente maggiore di normalizzare la funzione cardiaca, di acquisire la capacità di sedersi autonomamente e in molti casi anche di camminare, e di sopravvivere ben oltre i due anni di vita. Nonostante i significativi benefici restano delle criticità che non possono essere ignorate, anche in quei casi in cui la terapia viene iniziata precocemente. La barriera emato-encefalica impedisce all’enzima di raggiungere il sistema nervoso centrale, e in alcuni bambini trattati per anni si osservano alterazioni cognitive o difficoltà di apprendimento, probabilmente una conseguenza dell’accumulo di glicogeno nei neuroni motori.
Nella forma tardiva, la diagnosi precoce ha un significato diverso ma altrettanto importante. Iniziare la terapia prima che la perdita di massa muscolare e la fibrosi siano avanzate, permette di stabilizzare la funzione respiratoria e motoria, di rallentare la progressione della malattia e di preservare più a lungo la capacità di deambulazione e di vita autonoma.
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