Un nuovo studio ha identificato nella proteina ISM2 un possibile biomarcatore della preeclampsia, rilevabile già nel primo trimestre.
La preeclampsia, per definizione clinica, viene diagnosticata dopo la ventesima settimana di gravidanza, quando l’ipertensione si associa ad altri segni di coinvolgimento materno o di alterazione della funzione placentare. Ma il momento della diagnosi non coincide necessariamente con l’inizio del processo biologico che porta alla malattia. Un nuovo studio pubblicato su Nature Medicine suggerisce infatti che alcuni segnali associati al rischio di preeclampsia possano essere individuati già nel primo trimestre, molti mesi prima della comparsa delle manifestazioni cliniche.
La preeclampsia è una patologia legata alla gravidanza, che di solito si manifesta a partire dalla 20° settimana di gestazione. Una condizione pe...
Tra le molecole analizzate dai ricercatori ne è emersa una in particolare: isthmin-2 (ISM2), una proteina prodotta prevalentemente dalla placenta. I suoi livelli nel sangue materno sembrano essere associati al successivo sviluppo di preeclampsia e di restrizione della crescita fetale, aprendo una possibile prospettiva per l’identificazione precoce delle gravidanze maggiormente a rischio.
I ricercatori hanno analizzato campioni di sangue materno raccolti, in media, a 12,7 settimane di gravidanza, esaminando 2.904 proteine alla ricerca di quelle associate alla successiva comparsa di preeclampsia, ridotta crescita fetale o della combinazione delle due condizioni.
Tra tutte le molecole studiate, ISM2 ha mostrato un’associazione particolarmente marcata: concentrazioni più basse della proteina risultavano correlate a tutte e quattro le categorie di complicanze considerate. ISM2 occupava il primo posto nella graduatoria per tre degli esiti analizzati e il secondo per il quarto, mentre le proteine successive presentavano associazioni decisamente meno consistenti.
Il dato è interessante soprattutto per il momento in cui viene osservato: il segnale compare quando la gravidanza è ancora nelle sue fasi iniziali e la preeclampsia, nella maggior parte dei casi, non è ancora clinicamente manifesta.
È però fondamentale distinguere tra un’associazione statistica e un test predittivo già pronto per la pratica clinica. Il fatto che bassi livelli di ISM2 siano associati a un rischio maggiore non significa che la proteina possa oggi stabilire con certezza quali donne svilupperanno la malattia, né dimostra da solo un rapporto di causa-effetto.
Il segnale osservato nella prima analisi non è rimasto limitato alla coorte iniziale. Il Pregnancy Outcome Prediction Study (POPS) comprendeva 4.512 donne alla prima gravidanza con gestazione singola. ISM2 è stata successivamente valutata nelle prime 2.595 partecipanti con esito noto dello studio POPS2 e, in modo indipendente, nella coorte multicentrica svedese IMPACT.
Anche in questi gruppi, livelli più bassi di ISM2 misurati nelle prime fasi della gravidanza risultavano associati alle forme complicate di preeclampsia, comprese quelle caratterizzate da parto pretermine o restrizione della crescita fetale.
Uno degli indicatori utilizzati dai ricercatori per valutare la capacità discriminante del biomarcatore è l’AUC (area under the curve), che misura quanto efficacemente un modello riesca a distinguere tra gravidanze che presenteranno un determinato esito e quelle che non lo presenteranno. Nel POPS2, per la combinazione di preeclampsia e ridotta crescita fetale, ISM2 ha raggiunto un’AUC di 0,836. Nella coorte svedese, inoltre, il biomarcatore ha mostrato prestazioni significativamente migliori rispetto al PlGF, già studiato come indicatore della funzione placentare nella preeclampsia.
Un altro elemento rilevante è che l’aggiunta di altre tre proteine non ha prodotto un miglioramento sostanziale della capacità predittiva. Una parte significativa dell’informazione contenuta nel modello sembrava quindi essere riconducibile alla sola ISM2.
L’interesse per ISM2 non deriva soltanto dai dati statistici. La proteina presenta infatti caratteristiche biologiche che la rendono plausibilmente collegata ai processi che caratterizzano la formazione e il funzionamento della placenta.
ISM2 è prodotta quasi esclusivamente dalla placenta e il suo RNA, cioè l’informazione genetica utilizzata dalle cellule per produrre la proteina, è particolarmente abbondante nei trofoblasti extravillosi. Si tratta di cellule fondamentali nelle prime fasi della gravidanza: penetrano nella parete dell’utero e contribuiscono al rimodellamento delle arterie materne, consentendo un adeguato apporto di sangue alla placenta.
Questo processo è essenziale per una corretta gravidanza. Quando l’invasione dei trofoblasti e il rimodellamento vascolare risultano insufficienti, la placenta può non ricevere un adeguato flusso sanguigno. Si tratta di uno dei meccanismi ritenuti centrali nello sviluppo della preeclampsia e della restrizione della crescita fetale.
I ricercatori hanno quindi cercato di capire se ISM2 fosse soltanto un indicatore associato alla malattia oppure se potesse avere un ruolo diretto nei processi placentari.
In un primo esperimento, la produzione di ISM2 nelle cellule staminali trofoblastiche umane è stata ridotta di oltre il 90%. La conseguenza è stata una marcata diminuzione sia della loro differenziazione sia della capacità di invadere il tessuto circostante.
Il risultato è stato osservato anche negli organoidi placentari, modelli tridimensionali utilizzati per riprodurre alcune caratteristiche biologiche della placenta: quando la produzione di ISM2 veniva ridotta, la capacità invasiva risultava quasi completamente compromessa.
I ricercatori hanno poi osservato il fenomeno nella direzione opposta. Cellule che normalmente non producevano ISM2 mostravano una maggiore capacità di migrazione quando venivano indotte a produrre la proteina.
Nel loro insieme, questi risultati rafforzano l’ipotesi che ISM2 non sia soltanto una “spia” statistica del rischio, ma possa rappresentare un elemento biologicamente coinvolto nei processi placentari che precedono alcune complicanze della gravidanza.
L’aspetto potenzialmente più rilevante della ricerca riguarda proprio il timing. Individuare un segnale associato alla preeclampsia intorno alla dodicesima settimana significherebbe avere a disposizione una finestra temporale molto più ampia rispetto a quella offerta dalla diagnosi clinica.
Una migliore identificazione delle donne a rischio potrebbe, in futuro, consentire una sorveglianza più mirata e strategie preventive più tempestive. Esistono già interventi destinati alle gravidanze considerate ad alto rischio: le linee guida dell’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) raccomandano, per le donne che presentano specifici fattori di rischio, l‘assunzione di aspirina a basso dosaggio tra la dodicesima e la ventottesima settimana, preferibilmente prima della sedicesima.
Un biomarcatore più preciso potrebbe teoricamente contribuire a individuare meglio le gravidanze che necessitano di questo tipo di percorso. Ma questo è, al momento, uno scenario di ricerca e non un’applicazione clinica già disponibile.
È questo il punto che è necessario sottolineare con maggiore chiarezza. ISM2 non è attualmente un esame di screening che le donne in gravidanza possano richiedere nella pratica clinica.
Lo studio fornisce risultati promettenti, ma sono necessari ulteriori lavori per verificare il comportamento del biomarcatore in popolazioni più ampie e diversificate, definire soglie clinicamente affidabili e stabilire quanto l’eventuale utilizzo del test possa migliorare concretamente gli esiti materni e fetali.
La Fetal Medicine Foundation, l'organizzazione scientifica fondata dal professor Kypros Nicolaides che ha rivoluzionato la medicina fetale degli ul...
Bisognerà inoltre valutare il rapporto tra veri positivi e falsi positivi e capire se l’identificazione precoce di un maggior numero di gravidanze a rischio possa tradursi effettivamente in una migliore prevenzione, senza determinare un aumento ingiustificato di controlli, ansia e interventi.
La scoperta, quindi, non significa che la preeclampsia possa oggi essere diagnosticata alla dodicesima settimana grazie a un semplice esame del sangue. Significa piuttosto che la malattia potrebbe lasciare una traccia biologica molto prima di diventare clinicamente evidente.
È un cambio di prospettiva importante: comprendere questi segnali precoci potrebbe permettere alla ricerca di spostare progressivamente la prevenzione verso le fasi iniziali della gravidanza. Prima, però, sarà necessario trasformare un risultato promettente in uno strumento validato, riproducibile e realmente utile nella pratica clinica.
Non anticipare la diagnosi prima che la scienza lo consenta, ma anticipare la conoscenza dei meccanismi della malattia: è questo il possibile valore della ricerca su ISM2.