Anemia mediterranea: cos'è e come si manifesta nei neonati

Parlare dell’anemia mediterranea, la talassemia (o malattia di Cooley) significa fare riferimento a una malattia che non si vede, non dà sintomi e che, solo grazie ai nuovi approcci terapeutici ha, come riportato dalla Società Italiana Talassemie ed Emoglobinopatie (SITE), migliorato la prognosi. Fino a qualche anno fa, infatti, la prognosi di anemia era infausta nei primi anni di vita.

La talassemia (chiamata anemia mediterranea perché storicamente più diffusa nelle popolazioni del bacino del Mediterraneo) è una delle malattie del sangue geneticamente trasmesse più comuni al mondo. Si tratta, come spiegato dal portale Osservatorio Malattie Rare (OMAR), di una malattia che colpisce i globuli rossi che non completano il loro ciclo di maturazione e diventano carenti di emoglobina e vanno incontro a una continua e rapida distruzione.

Cos’è l’anemia mediterranea e come si trasmette

L’emoglobina, la proteina che trasporta l’ossigeno nei globuli rossi, normalmente è formata da quattro catene proteiche, due catene alfa e due catene beta, che lavorano in perfetto equilibrio. Come spiegato in questo studio, nella talassemia beta (la forma più comune nella zona del Mediterraneo) mutazioni o delezioni nel gene HBB sul cromosoma 11 causano una riduzione o una completa assenza della sintesi delle catene beta-globiniche. La conseguenza è che le catene alfa si ritrovano in eccesso, danneggiano le membrane cellulari e innescano una distruzione prematura dei globuli rossi stessi (emolisi) e una produzione di globuli rossi difettosa già a partire dal midollo osseo. Il risultato è un’anemia che, nelle forme gravi, richiede trasfusioni regolari per tutta la vita.

La talassemia segue una trasmissione autosomica recessiva. Significa che il gene difettoso si trova su un cromosoma non sessuale (nello specifico il cromosoma 11) e che per sviluppare la malattia grave è necessario ereditare due copie alterate, una da ciascun genitore. Chi eredita una sola copia mutata è un portatore sano e nella maggior parte dei casi non presenta sintomi importanti.

Quando entrambi i genitori sono portatori, ogni gravidanza ha una probabilità del 25% di far nascere un bambino affetto da talassemia major (due copie mutate), una probabilità del 50% di generare un altro portatore sano e una probabilità del 25% di dare alla luce un bambino con due copie normali del gene, quindi completamente sano.

Le diverse forme di talassemia

È più corretto parlare di talassemie. Con questo termine, spiega il Manuale MSD, si indica il gruppo di malattie ereditarie dovute allo squilibrio nella produzione di una delle catene che costituiscono l’emoglobina. Come riportato dalle linee guida della Thalassaemia International Federation si distinguono tre forme principali di talassemia, in base alla gravità dell’anemia e al fabbisogno trasfusionale.

La talassemia minor, o tratto talassemico, è la condizione dei portatori sani eterozigoti, ovvero chi ha ereditato un solo gene mutato produce abbastanza emoglobina funzionale da non sviluppare anemia significativa.

La talassemia intermedia rappresenta una situazione molto variabile. Chi ne è affetto ha due geni alterati, ma le mutazioni sono meno severe o si combinano con altri fattori che attenuano il quadro. L’anemia è moderata e il fabbisogno trasfusionale è assente o saltuario. Queste persone possono convivere con la loro condizione senza trasfusioni regolari, ma nel tempo sviluppano complicanze quali l’ingrossamento della milza, l’osteoporosi, il rischio trombotico e l’accumulo di ferro di origine non trasfusionale.

La talassemia major, nota storicamente come morbo di Cooley, è la forma più grave. Chi nasce con due copie gravemente mutate del gene HBB non è in grado di produrre emoglobina adulta funzionale in quantità sufficiente. Senza trattamento, l’anemia raggiunge livelli tali che porta a complicanze potenzialmente fatali già nei primi anni di vita.

I sintomi nel neonato

Tra le particolarità dell’anemia mediterranea c’è che i neonati con talassemia major nascono sani e asintomatici. Questo accade perché durante la vita fetale e nelle prime settimane dopo la nascita il sangue del bambino contiene prevalentemente emoglobina fetale (HbF), una forma di emoglobina con caratteristiche diverse da quella adulta, che non dipende dalle catene beta difettose. La HbF compensa perfettamente il deficit e mantiene i livelli di ossigeno nel sangue del neonato entro valori normali.

Tra i 6 e i 12 mesi di vita, i livelli di HbF calano fisiologicamente mentre l’organismo cerca di passare alla produzione di emoglobina adulta (HbA). In un bambino con talassemia major, questo passaggio fallisce con l’HbA che non viene prodotta in quantità adeguata e l’HbF scompare progressivamente. Nella maggior parte dei bambini affetti, la diagnosi avviene tra i 6 e i 24 mesi. I primi sintomi da monitorare sono:

• pallore marcato delle labbra, delle mucose e dei letti ungueali
• irritabilità insolita
• difficoltà nell’alimentazione
• scarso accrescimento ponderale rispetto alle curve di crescita

Con il passare delle settimane compaiono un ingrossamento visibile dell’addome (epatosplenomegalia) e, nelle forme non trattate, le caratteristiche alterazioni del volto con gli zigomi e le ossa frontali prominenti, dovute all’espansione del midollo osseo nel tentativo di produrre più globuli rossi.

Screening e diagnosi

Abbiamo accennato alle difficoltà di una diagnosi precoce per l’assenza di sintomi specifici all’esordio della malattia. In Italia lo screening neonatale per le emoglobinopatie non è ancora organizzato in modo uniforme a livello nazionale. Sicilia, Sardegna, Veneto, Emilia-Romagna, Friuli-Venezia Giulia, Lazio e Campania hanno programmi attivi. Il protocollo diagnostico si avvia tra le 48 e le 72 ore di vita con un piccolo prelievo di sangue dal tallone del neonato e poi raccolto su una cartina assorbente. Il test di primo livello è la cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC), una tecnica capace di identificare i diversi tipi di emoglobina presenti nel campione con alta sensibilità e specificità. I casi positivi vengono confermati con l’elettroforesi capillare dell’emoglobina e, quando necessario, con analisi molecolari su DNA (PCR e sequenziamento) per definire il genotipo esatto.

La diagnosi prenatale tramite villocentesi (tra l’undicesima e la quattordicesima settimana) o amniocentesi (tra la sedicesima e la diciottesima settimana) è offerta alle coppie in cui entrambi i partner sono portatori.

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Le terapie disponibili

Oggi il trattamento della talassemia major è molto cambiato con, nel giro di pochi decenni, una prospettiva di vita migliore come quella di una malattia cronica gestibile, con una qualità di vita in costante miglioramento.

Il trattamento si basa sulla terapia trasfusionale cronica. Le trasfusioni vengono effettuate ogni 2-4 settimane così da sopprimere l’eritropoiesi inefficace del midollo, prevenire le deformità ossee e la splenomegalia massiva, e garantire al bambino una crescita normale. Ogni trasfusione provoca l’accumulo progressivo di ferro nel fegato, nel cuore e nelle ghiandole endocrine. Va detto che si tratta di una conseguenza inevitabile di ogni trasfusione che richiede una terapia dedicata che rimuove il ferro in eccesso.

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche rimane l’unica terapia con possibilità curative. Sul fronte della terapia genica, il panorama si è chiarito di recente. È importante ricordare anche che il luspatercept (il farmaco che agisce sulla maturazione dei globuli rossi riducendo il fabbisogno trasfusionale negli adulti con talassemia trasfusione-dipendente) e il mitapivat (un attivatore dell’enzima piruvato chinasi) nei test stanno restituendo risultati ma a oggi non ha ancora un’autorizzazione regolatoria in Europa.