L'infertilità può avere cause genetiche?

Quando non si riesce ad avere una gravidanza le domande sulle cause sono comuni e legittime. Sapere perché non si hanno figli è un modo di spiegare un evento vissuto negativamente e cercare il più possibile delle soluzioni. Le cause dell’infertilità sono diverse, alcune legate allo stile di vita, altre a problemi medici sottostanti, altre ancora a condizioni genetiche. Queste sono le meno conosciute e le più difficili da gestire.

L’incidenza delle cause genetiche sull’infertilità

Non è facile stimare quanto spesso l’infertilità ha una causa genetica. Uno studio condotto tra gli uomini con difficoltà riproduttive, ha mostrato come le cause genetiche identificabili con i test attualmente disponibili riguardano circa il 4%. La percentuale sale però in modo significativo se ci si concentra sui casi più gravi. Negli uomini con azoospermia non ostruttiva, cioè con assenza totale di spermatozoi nell’eiaculato per mancata produzione, le alterazioni genetiche individuabili raggiungono il 15-20%. Per quel che riguarda le donne, le stime variano a seconda della condizione considerata e può andare tra il 10 e il 30% dei casi.

Al di là dei numeri è importante sottolineare come quando si parli cause genetiche si fa riferimento a divere condizioni come le anomalie dei cromosomi, le mutazioni dei singoli geni e, molto frequentemente, la combinazione di molte varianti comuni che insieme aumentano il rischio di infertilità.

Le cause genetiche dell’infertilità

Nell’uomo

Nell’uomo le cause genetiche dell’infertilità riguardano soprattutto i cromosomi e alcuni geni legati alla produzione degli spermatozoi.

La sindrome di Klinefelter è la causa genetica più frequente di infertilità maschile severa. Chi ne è affetto ha un cromosoma X in più rispetto al normale, portando progressivamente alla perdita delle cellule che producono gli spermatozoi. Secondo le linee guida dell’American Society for Reproductive Medicine (ASMR), in almeno il 50-60% degli uomini con questa sindrome è possibile trovare focolai di spermatogenesi tramite una biopsia testicolare microchirurgica (micro-TESE), aprendo la strada alla fecondazione assistita.

La seconda causa genetica più comune nell’uomo con azoospermia non ostruttiva sono le microdelezioni del cromosoma Y. Si tratta di piccole perdite di materiale genetico sul braccio lungo del cromosoma maschile. Come spiegano le linee guida EAA/EMQN, questa regione contiene geni indispensabili per la formazione degli spermatozoi che possono provocare conseguenze diverse, non tutte in grado di consentire di trovare spermatozoi utili per cercare una gravidanza.

Una terza categoria importante riguarda il gene CFTR, lo stesso responsabile della fibrosi cistica. Mutazioni in entrambe le copie di questo gene causano nell’uomo l’assenza congenita dei dotti deferenti, i canali che trasportano gli spermatozoi verso l’esterno. Il risultato è un’azoospermia di tipo ostruttivo con la produzione spermatica che è normale, ma gli spermatozoi non riescono a raggiungere il liquido seminale.

Nelle donne

Nel sesso femminile, le cause genetiche dell’infertilità si manifestano spesso attraverso il precoce esaurimento della riserva ovarica, le anomalie cromosomiche e i difetti nello sviluppo follicolare.

La sindrome di Turner (cariotipo 45,X o varianti in mosaico) è la causa cromosomica più comune di infertilità femminile. In questa condizione le ovaie non si sviluppano correttamente, con conseguente perdita precoce degli ovociti e, nella maggior parte dei casi, menopausa prima ancora che il ciclo sia iniziato regolarmente. La possibilità di gravidanza spontanea esiste solo in una piccola percentuale di donne, soprattutto nelle forme in mosaico, nelle quali una quota di cellule ha il cariotipo normale.

Una delle cause genetiche femminili più studiate negli ultimi anni è la premutazione del gene FMR1, il gene la cui mutazione completa è responsabile della sindrome dell’X fragile (una delle principali cause genetiche di disabilità intellettiva). Quando il difetto è parziale, nella cosiddetta premutazione (tra 55 e 200 ripetizioni di una sequenza di tre basi del DNA), la conseguenza non riguarda l’intelligenza ma le ovaie: circa il 20% delle donne portatrici sviluppa insufficienza ovarica prematura, secondo quanto stabilito dalla linea guida ESHRE/ASRM/IMS sulla POI del 2024. Per questo la stessa linea guida raccomanda il test per FMR1 a tutte le donne con diagnosi di POI.

Accanto a questi, un numero crescente di geni (come BMP15, GDF9, FOXL2, NOBOX e altri) risulta coinvolto in forme di insufficienza ovarica prematura di origine familiare, attraverso difetti nei meccanismi di sviluppo dei follicoli. Mutazioni in geni come TUBB8, WEE2 e PADI6 causano invece un blocco ancora più precoce: non nella crescita follicolare, ma nella maturazione dell’ovocita stesso o nelle primissime fasi dello sviluppo dell’embrione, rendendone impossibile la fecondazione anche con la procreazione assistita.

Per le condizioni più diffuse come la PCOS e l’endometriosi, il contributo genetico è reale ma funziona in modo diverso. Non c’è una singola mutazione decisiva, ma centinaia di piccole varianti comuni che, sommate, aumentano la predisposizione. Questo è il motivo per cui queste condizioni tendono a essere familiari senza tuttavia seguire uno schema ereditario netto.

I test genetici disponibili

Quando si parla di test genetici non si fa riferimento a un’unica tipologia di esame. Oltretutto non tutti gli esami genetici sono appropriati per ogni condizione. Il percorso diagnostico viene costruito sulla base della storia clinica, dei parametri seminali, degli ormoni e dei risultati strumentali.

Per l’uomo con azoospermia o oligozoospermia severa il primo passo è il cariotipo, un’analisi cromosomica classica su campione di sangue che permette di identificare la sindrome di Klinefelter, le traslocazioni cromosomiche e altre anomalie strutturali. Se il cariotipo è normale, si aggiunge l’analisi delle microdelezioni del cromosoma Y. In presenza di azoospermia ostruttiva o assenza congenita dei dotti deferenti, la linea guida prevedono anche il test per le mutazioni CFTR, esteso anche al partner per valutare il rischio per i figli.

Per la donna con insufficienza ovarica prematura, menopausa precoce o cicli irregolari persistenti, il percorso include il cariotipo (per escludere la sindrome di Turner e altre anomalie) e il test per la premutazione di FMR1, che va eseguito con un test specifico dedicato.

Salute e Benessere

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I cosiddetti pannelli NGS, che analizzano contemporaneamente decine o centinaia di geni legati alla fertilità, non sono ancora raccomandati come esame di routine, ma trovano indicazione nei casi di infertilità inspiegabile, nei fallimenti ripetuti di cicli di procreazione assistita, negli aborti ricorrenti o quando il quadro clinico suggerisce una causa genetica specifica ma i test di primo livello non l’hanno identificata.