Rh negativo: cosa succede quando le cellule materne “aggrediscono” il feto

Tra i tratti caratteristici di una persona c’è anche il gruppo sanguigno. In base al sistema con il quale lo si classifica (come ricordato dall’Istituto Superiore di Sanità esistono 47 diversi sistemi per farlo, non uno solo), il gruppo sanguigno può essere di tipo A, B, AB o 0 (Sistema ABO) o Rh positivo o Rh negativo. In quest’ultimo caso la differenza è legata all’assenza o all’assenza dell’antigene D sulla membrana dei globuli rossi. Ma cosa significa, soprattutto in gravidanza quando c’è il problema della compatibilità dei gruppi sanguigni? Facciamo chiarezza.

Per una donna in gravidanza con sangue Rh negativo, infatti, la presenza o l’assenza del fattore Rhesus può diventare uno dei dati più importanti di tutta la gestazione. Non perché sia qualcosa di raro o di automaticamente pericoloso, ma perché in certe condizioni il sistema immunitario materno può riconoscere le cellule del sangue fetale come estranee e reagire di conseguenza.

Che cosa significa essere Rh negativo

Sulla superficie dei globuli rossi si trovano decine di molecole (gli antigeni) che variano da persona a persona e definiscono il gruppo sanguigno. Tra queste, la proteina D, o antigene RhD, è una delle più rilevanti in gravidanza. Chi la possiede è definito Rh positivo, mentre chi ne è privo, Rh negativo. In Italia, secondo i dati della Società Italiana di Medicina Trasfusionale (SIMTI) e della SIGO, circa il 15% della popolazione è Rh negativo. Questo significa che su cento donne incinte, quindici non hanno l’antigene D sui propri globuli rossi.

Essere Rh negativo è una variante biologica del tutto normale e non causa alcun problema di salute. La preoccupazione emerge solo in gravidanza e solo quando una donna Rh negativa porta in grembo un feto Rh positivo, avendo ereditato questa caratteristica dal padre.

Cosa accade in gravidanza e quali sono i rischi

Durante la gravidanza, piccole quantità di globuli rossi fetali possono attraversare la placenta ed entrare nella circolazione materna. È un fenomeno fisiologico, quasi sempre privo di conseguenze. Se il feto è Rh positivo e la madre è Rh negativa, quei globuli rossi portano sulla loro superficie la proteina D, che il sistema immunitario materno non riconosce come propria. La risposta dell’organismo materno è la produzione di anticorpi diretti contro quella proteina.

Il meccanismo si chiama sensibilizzazione, o alloimmunizzazione. Nella prima gravidanza, la sensibilizzazione avviene solitamente al momento del parto, quando il contatto tra sangue fetale e circolazione materna è più consistente. Gli anticorpi prodotti in questa prima fase sono di tipo IgM, molecole troppo grandi per attraversare la placenta: per questo, di norma, il primo figlio Rh positivo non è a rischio. Il problema si pone nelle gravidanze successive.

Una volta che il sistema immunitario materno ha imparato a riconoscere l’antigene D, nelle gravidanze seguenti reagisce più rapidamente e produce anticorpi di tipo IgG. Queste sono molecole più piccole, capaci di attraversare attivamente la barriera placentare attraverso specifici recettori. Questi anticorpi raggiungono il circolo fetale, si legano ai globuli rossi del bambino e ne provocano la distruzione, un processo chiamato emolisi.

La distruzione dei globuli rossi fetali dà origine alla Malattia Emolitica del Feto e del Neonato (MEFN), una patologia che può avere una gravità variabile. Nei casi lievi si manifesta solo con ittero neonatale, cioè un colorito giallastro della pelle causato dall’eccesso di bilirubina, il pigmento che si libera quando i globuli rossi vengono distrutti.

Neonato (0-1 anno)

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Nei casi più gravi, invece, la distruzione dei globuli rossi è maggiore e causa anemia fetale grave. Il feto tenta di compensare producendo rapidamente nuovi globuli rossi, coinvolgendo anche organi come il fegato e la milza che normalmente non svolgono questa funzione. La conseguenza è l’eritroblastosi fetale, così chiamata perché nel sangue circolano globuli rossi immaturi, detti eritroblasti. Quando l’anemia diventa critica, il cuore del feto è costretto a lavorare in modo abnorme per garantire l’ossigenazione dei tessuti, con possibile scompenso cardiaco e accumulo di liquidi in diverse cavità del corpo, una condizione chiamata idrope fetale. Una condizione che, se non trattata, può portare alla morte intrauterina.

Dopo la nascita, il rischio principale è l’ittero grave da iperbilirubinemia. Se i livelli di bilirubina nel sangue neonatale raggiungono soglie molto elevate, la molecola può depositarsi nel cervello causando danni neurologici permanenti, una condizione chiamata kernittero o ittero nucleare. Come riportato nelle linee guida del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), prima dell’introduzione della profilassi anti-D l’alloimmunizzazione colpiva tra il 12 e il 16% delle donne Rh negative che avevano partorito un figlio Rh positivo.

Il rischio di contatto tra il sangue materno e quello del feto non è legato solamente al momento del parto. ci sono anche altre circostanze cui porre attenzione. Quelle che richiedono maggiore attenzione sono le procedure diagnostiche invasive (come l’amniocentesi e la villocentesi, i traumi addominali, i sanguinamenti vaginali, la versione cefalica esterna (una manovra medica per girare il feto podalico), l’aborto spontaneo e le gravidanze extrauterine.

Il rischio di emorragie feto-materne, oltretutto non percepite dalla donna, aumenta con il progredire della gravidanza. Secondo i dati riportati nelle raccomandazioni Società Italiana di Medicina Trasfusionale e Immunoematologia, nel primo trimestre si verificano in circa il 3% delle gravidanze, nel secondo nel 12%, nel terzo fino al 45%. È per questo che la profilassi di routine viene raccomandata a partire dalla 28ª settimana.

Profilassi e monitoraggio

La prevenzione dell’alloimmunizzazione si basa sulla somministrazione di immunoglobuline anti-D, anticorpi già pronti che “neutralizzano” i globuli rossi fetali eventualmente entrati nella circolazione materna prima che il sistema immunitario della madre abbia il tempo di produrre una risposta propria. Il meccanismo è simile a quello di un vaccino passivo perché si fornisce all’organismo lo strumento per eliminare l’antigene senza attivare la memoria immunologica.

Le linee guida internazionali dell’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), concordano su un protocollo basato in tre momenti. Alla ventottesima settimana di gestazione come profilassi di routine; entro 72 ore dal parto, se il neonato risulta Rh positivo ed entro 72 ore da ogni evento sensibilizzante che si verifichi durante la gravidanza. In Italia, questo protocollo è incluso nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) ed è quindi garantito gratuitamente dal Servizio Sanitario Nazionale a tutte le donne Rh negative non sensibilizzate. La sola profilassi post-parto ha ridotto il tasso di alloimmunizzazione dal 12-16% a circa l’1-2%.

Quando una donna arriva alla gravidanza già sensibilizzata (cioè con gli anticorpi anti-D già presenti nel sangue) rilevati con un esame chiamato test di Coombs indiretto, la profilassi non è più applicabile perché il sistema immunitario ha già “imparato”. In questo caso l’obiettivo diventa monitorare la gravidanza in modo da identificare precocemente qualsiasi segno di anemia fetale.

Il percorso di sorveglianza prevede dosaggi periodici del titolo anticorpale ogni quattro settimane fino alla diciottesima settimana, poi ogni due-quattro settimane. Quando i livelli di anticorpi superano una certa soglia di allerta, si aggiunge il monitoraggio ecografico con Doppler dell’arteria cerebrale media, il vaso che irrora il cervello del feto. Questo esame misura la velocità del flusso sanguigno in quel tratto arterioso perché un sangue povero di globuli rossi è meno viscoso e scorre più velocemente, e questa accelerazione è rilevabile prima che si manifesti l’idrope. Uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine da Mari et al. nel 2000 ha dimostrato che una velocità di picco sistolico superiore a 1,5 volte il valore mediano per l’età gestazionale identifica i feti con anemia moderata o grave con una sensibilità del 100%, rivoluzionando la gestione di queste gravidanze e riducendo drasticamente il ricorso a procedure invasive come la funicolocentesi.